Υπολογιστικές μέθοδοι για σχεδιασμό και ανάπτυξη φαρμάκων πολλαπλών στόχων για σύνθετες ασθένειες

Loading...
Thumbnail Image

Date

Authors

Μπαλωμένος, Παναγιώτης

Journal Title

Journal ISSN

Volume Title

Publisher

Abstract

Ο σχεδιασμός φαρμάκων έχει ακολουθήσει διαχρονικά μια αφαιρετική προσέγγιση η οποία περιλαμβάνει την εύρεση χημικών ενώσεων που προσδένονται σε ένα στόχο, προσέγγιση η οποία βασίζεται σε μια φαινότυπο-κεντρική διαδικασία ανακάλυψης και όχι στον ακριβή τρόπο δράσης του φαρμάκου σε βιολογικό επίπεδο. Παρόλο που η προσέγγιση αυτή ιστορικά υπήρξε εξαιρετικά επιτυχημένη με ζενίθ τη δεκαετία του 1990, από την αρχή του αιώνα παράγει φθίνουσες αποδόσεις. Τα τελευταία χρόνια ωστόσο σημειώνεται μια αλλαγή παραδείγματος προς μια ανακάλυψη βασισμένη σε πολλαπλούς στόχους, η οποία έχει σκοπό να αντιμετωπίσει το εν λόγω κενό παραγωγικότητας, εστιάζοντας τόσο στην αποσαφήνιση των αιτιών εμφάνισης μιας ασθένειας σε μοριακό επίπεδο, όσο και στον ακριβή τρόπο δράσης ενός φαρμάκου, αξιοποιώντας την πρόοδο των γονιδιωματικών τεχνολογιών υψηλής απόδοσης. Η εικόνα εδώ είναι ιδιαίτερα περίπλοκη. Οι μοριακές αλληλεπιδράσεις δημιουργούν περίπλοκα δίκτυα που ρυθμίζουν τις βιολογικές λειτουργίες, οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα συγκεκριμένους φαινότυπους. Τα δίκτυα αυτά είναι γενικά εύρωστα, ωστόσο γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές που οδηγούν στην ανάπτυξη μιας ασθένειας. Τα διαταραγμένα δίκτυα είναι και αυτά εύρωστα. Τα φάρμακα με τη σειρά τους δρουν σε μοριακό επίπεδο και έχουν ως αποτέλεσμα νέες διαταραχές που μεταδίδονται στα διάφορα επίπεδα οργάνωσης ώστε να θεραπεύσουν μια ασθένεια ή να ανακουφίσουν τα συμπτώματα της. Η φαρμακολογία συστημάτων φέρνει την υπόσχεση της επανάστασης στη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων, ενώ ταυτόχρονα δύναται να δράσει ως καταλύτης στη μετάφραση φαρμακογενετικών εφαρμογών σε κλινικό περιβάλλον, η οποία έχει μείνει σχετικά στάσιμη παρά το πρόσφατο κύμα καινοτόμου έρευνας πάνω στις εφαρμογές των γενομικών τεχνολογιών στην ασθένεια. Στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν ο σχεδιασμός και η ανάπτυξη καινοτόμων υπολογιστικών μεθόδων, λογισμικού ανοιχτού κώδικα και οπτικοποιήσεων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στους βασικούς άξονες της φαρμακολογίας συστημάτων: το χαρακτηρισμό του μηχανισμού δράσης φαρμάκων, την ταυτοποίηση νέων φαρμακευτικών στόχων, την επανατοποθέτηση φαρμάκων και την πρόβλεψη παρενεργειών. Στο πρώτο κεφάλαιο, παρουσιάζεται μια εκτενής ανασκόπηση των υπολογιστικών προσεγγίσεων που χρησιμοποιούνται στους βασικούς άξονες της φαρμακολογίας συστημάτων. Στο δεύτερο κεφάλαιο παρουσιάζεται μια μέθοδος για εύρεση διαφορικά εκφρασμένων χρονικά μεταβαλλόμενων υπομονοπατιών. Η μέθοδος έχει την επεξηγηματική ισχύ να προσφέρει εστιασμένα χρονικά στιγμιότυπα των μηχανισμών που διαταράσσονται υπό πειραματικές συνθήκες, προσφέροντας ολιστική οπτική της δυναμικής των γονιδίων που συμμετέχουν σε κάθε μονοπάτι, λαμβάνοντας υπόψιν τόσο τη χρονική διάσταση της ενεργοποίησης ενός υπομονοπατιού όσο και το είδος της ρύθμισης μεταξύ των γονιδίων, καθώς και την τοπολογική διάσταση των ενεργοποιημένων υπομονοπατιών, δηλαδή το δυναμικό που έχει κάθε υπομονοπάτι να διαδώσει το βιολογικό σήμα είτε στην άμεση γειτονιά του είτε σε άλλα υπομονοπάτια. Στο τρίτο κεφάλαιο παρουσιάζεται μια μέθοδος για εύρεση διαφορικά εκφρασμένων υπομονοπατιών σε δίκτυα πολλαπλών μονοπατιών. Ορίζοντας το υπομονοπάτι εντός ενός ενοποιημένου δικτύου πολλαπλών μονοπατιών, η μέθοδος λαμβάνει υπόψιν της τις αλληλεπικαλύψεις μεταξύ μονοπατιών, ένα πεδίο μελέτης που έχει προσελκύσει σημαντικό ενδιαφέρον. Η εξαγωγή διαφορικά εκφρασμένων υπομονοπατιών γίνεται μέσω μιας μεγάλης ποικιλίας βιολογικά σχετικών μεθόδων ανάλυσης δικτύων, ενώ η ανάλυση διαφορικής έκφρασης σε επίπεδο γονίδιου επιτυγχάνεται με χρήση γνωστών μεθόδων ανάλυσης διαφορικής έκφρασης. Επιπλέον, κάθε υπομονοπάτι συσχετίζεται με εν δυνάμει λειτουργικούς και φαρμακολογικούς όρους οι οποίοι χαρακτηρίζουν, ρυθμίζουν ή συνδέονται με την έκφρασή του. Στο τέταρτο κεφάλαιο παρουσιάζεται μια μέθοδος για εύρεση διαφορικά εκφρασμένων υπομονοπατιών μέσω μιας προσέγγισης συναίνεσης. Η μέθοδος εκλεπτύνει ένα συνδυασμένο δίκτυο πολλαπλών μονοπατιών, κάνοντας χρήση τόσο διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων όσο και τοπολογικά σημαντικών μη διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων, τα οποία εμφανίζουν συσχετισμένα επίπεδα έκφρασης με τους γείτονές τους και διευκολύνουν τη διάδοση του βιολογικού σήματος, με σκοπό τη μείωση της πυκνότητας του συνδυασμένου δικτύου με βιολογικά ορθό τρόπο. Τελικά, το εκλεπτυσμένο δίκτυο ερευνάται για διαφορικά εκφρασμένα υπομονοπάτια χρησιμοποιώντας μια πληθώρα μεθόδων αναγνώρισης υπομονοπατιών και ελέγχεται για εμπλουτισμό σε λειτουργικούς όρους, όπως φάρμακα και ασθένειες. Στο πέμπτο κεφάλαιο παρουσιάζεται μια μέθοδος για εύρεση διαφορικά εκφρασμένων υπομονοπατιών μέσω μιας διεπίπεδης αξιολόγησης συναίνεσης της τοπολογίας δικτύου και της γονιδιακής έκφρασης σε δίκτυα μονών μονοπατιών, συνδυάζοντας τις ενδείξεις διαφορικής έκφρασης γονιδίων και ταξινομώντας τα υπομονοπάτια με βάση τη συνδεσιμότητά τους μέσα σε ένα δίκτυο πολλαπλών μονοπατιών, αποσκοπώντας στην παραγωγή υποψήφιων βιοδεικτών για φαρμακολογική παρέμβαση, ταξινομημένων σύμφωνα με το δυναμικό τους να προκαλέσουν παρενέργειες. Στο έκτο κεφάλαιο παρουσιάζεται ένα σχήμα οπτικοποίησης για τα πολυεπίπεδα υπομονοπάτια τα οποία παράγονται από τις μεθόδους των προηγούμενων κεφαλαίων, αλλά και από άλλες μεθόδους ανάλυσης υπομονοπατιών. Πρόκειται για μια νέα διαδραστική οπτικοποίηση, η οποία συγχωνεύει τη δομή δικτύου με την πληροφοριακά πλούσια οπτική που προσφέρεται από κυκλικές απεικονίσεις συσχετίσεων. Η οπτικοποίηση απεικονίζει μια δομή δικτύου πολλαπλών επιπέδων για ένα υπομονοπάτι με λειτουργικές συσχετίσεις με ένα σύνολο λειτουργικών όρων ενδιαφέροντος και τοπολογικές συσχετίσεις, οι οποίες αποτυπώνονται μέσω ενός συνόλου μετρικών ενδιαφέροντος. Την οπτικοποίηση πλαισιώνει ένα γραφικό περιβάλλον το οποίο μπορεί να επεκτείνει τις επεξηγηματικές δυνατότητες μεθόδων με υλοποιήσεις ως πακέτα της γλώσσας R.

Description

Keywords

Φαρμακολογία συστημάτων, Μέθοδοι ανάλυσης υπομονοπατιών, Οπτικοποίηση πολυεπίπεδων δικτύων

Citation