Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10889/11348
Title: Δείκτες επιθήλιο-μεσεγχυματικής μετατροπής (ΕΜΤ) και καρκινικών βλαστικών κυττάρων στον καρκίνο του παχέος εντέρου στον άνθρωπο
Other Titles: Epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cell markers in human colorectal cancer
Authors: Καρτέρη, Σοφία
Keywords: Καρκίνος παχέος εντέρου
Επιθήλιο-μεσεγχυματική μετατροπή
Αρχέγονα καρκινικά κύτταρα
Keywords (translated): Colorectal cancer
Epithelial-mesenchymal transition
Cancer stem cells
Lgr5
CD133
CD44
Abstract: Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί ένα από τα συχνότερα αίτια νοσηρότητας και θνητότητας παγκοσμίως. Είναι ο 2ος πιο συχνός καρκίνος στις γυναίκες και ο 3ος πιο συχνός στους άντρες. H διήθηση – μετάσταση και η αντίσταση στην χημειοθεραπεία αποτελούν σημαντικά αίτια νοσηρότητας και θνητότητας στον καρκίνο του παχέος εντέρου. Η επιθήλιο-μεσεγχυματική μετατροπή (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT) είναι ένα φαινόμενο που χαρακτηρίζεται από μοριακές και φαινοτυπικές αλλαγές που συμβαίνουν στα επιθηλιακά κύτταρα με αποτέλεσμα να χάνουν την πολικότητα και την ισχυρή συνοχή που φυσιολογικά υπάρχει μεταξύ τους και να αποκτούν μεταναστευτικές και διηθητικές ιδιότητες μεσεγχυματικών κυττάρων. Η διεργασία αυτή περιγράφηκε αρχικά στα πλαίσια της εμβρυογένεσης, μελέτες όμως έχουν δείξει πως παίζει σημαντικό ρόλο και σε διαδικασίες καρκινογένεσης όπως η διήθηση - μετάσταση αλλά και σε μηχανισμούς αντίστασης στην χημειοθεραπεία. Επιπλέον η ΕΜΤ θεωρείται πως συμμετέχει στην δημιουργία κυττάρων με ιδιότητες αρχέγονων καρκινικών κυττάρων (Cancer Stem Cells, CSCs). Τα καρκινικά αρχέγονα κύτταρα χαρακτηρίζονται από ιδιότητες παρόμοιες με αυτές των φυσιολογικών αρχέγονων κυττάρων, ιδίως από ικανότητα αυτοανανέωσης και διαφοροποίησης σε ποικίλους κυτταρικούς τύπους. Πολλά μάλιστα δεδομένα υποστηρίζουν ότι τα αρχέγονα καρκινικά κύτταρα αποτελούν σημαντικότατο παράγοντα που προάγει την υποτροπή και την αντίσταση στην χημειοθεραπεία. Με βάση τα παραπάνω η παρούσα μεταπτυχιακή εργασία επικεντρώθηκε στην μελέτη της έκφρασης του δείκτη - ρυθμιστή της ΕΜΤ Snail καθώς και των δεικτών αρχέγονων καρκινικών κυττάρων Lgr5, CD133 και CD44 σε ιστικά δείγματα καρκινώματος παχέος εντέρου 114 ασθενών σταδίου Ι-ΙV με την μέθοδο της ανοσοϊστοχημείας. Εκτιμήθηκε η σχέση της έκφρασης αυτών των δεικτών με παράγοντες προαγωγής των όγκων, ενώ μελετήθηκε και ο πιθανός ρόλος τους στην αντίσταση σε χημειοθεραπεία βασισμένη σε 5-φθοριοουρακίλη. Συμπερασματικά αναδείξαμε πως η έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα Snail αλλά και των δεικτών Lgr5, CD133 και CD44 στον καρκίνο του παχέος εντέρου σχετίζονται σημαντικά με το βάθος διήθησης, την λεμφαδενική διασπορά και το στάδιο της νόσου. Η έκφραση του δείκτη CD133 επιπλέον φάνηκε να σχετίζεται με τον βαθμό διαφοροποίησης του όγκου (Grade). Παράλληλα επιβεβαιώσαμε την θετική συσχέτιση ανάμεσα στην έκφραση του παράγοντα Snail και την έκφραση όλων των δεικτών αρχέγονων καρκινικών κυττάρων. Ακόμα δείξαμε ότι στην μεταστατική νόσο η έκφραση του δείκτη CD44 σχετίζεται με κακή ανταπόκριση στην χημειοθεραπεία, ενώ αντίθετα δεν βρέθηκε κάποια συσχέτιση της αναταπόκρισης των ασθενών στην χημειοθεραπεία με την έκφραση των παραγόντων Snail, Lgr5 και CD133. Τα ευρήματα μας σε συμφωνία με τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα υποστηρίζουν τον ρόλο της ΕΜΤ και των CSCs στην διήθηση - μετάσταση και αντίσταση στην χημειοθεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου. Ωστόσο, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για την περεταίρω αξιολόγησή τους. Δεδομένου ότι η διήθηση - μετάσταση και η αντίσταση στην χημειοθεραπεία αποτελούν μεγάλα εμπόδια στην επιτυχή θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, η αποσαφήνιση των εμπλεκόμενων μηχανισμών αναμένεται να έχει μεγάλο κλινικό όφελος.
Abstract (translated): Colorectal cancer is one of the most common causes of morbidity and mortality worldwide. It ranks as the second most common cancer in women and as the third in men. Both infiltration - metastasis and resistance to chemotherapy are important causes of colorectal cancer-related morbidity and mortality. Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) is characterized by molecular and phenotypic changes that occur in epithelial cells, resulting in gradual loss of polarity and cell-cell adhesion and in acquisition of migratory and invasive properties of mesenchymal cells. This process was originally described in embryogenesis, but studies have also shown its important role in carcinogenesis. EMT is thought to promote invasion and metastasis of carcinoma cells while it also contributes to the formation of cancer cells with properties of stem cells (Cancer Stem Cells, CSCs). Cancer stem cells possess characteristics similar to those of normal stem cells, particularly the capacity of self-renewal and differentiation into various cell types. Current data suggest that cancer stem cells have a leading role in disease relapse and development of resistance to chemotherapy. Based on current knowledge, the present work is focused on the study of the expression of the EMT-regulator Snail and the CSCs markers Lgr5, CD133 and CD44 in 114 human colon carcinoma tissue samples by immunohistochemistry. We evaluated the relation between the expression of these markers and tumor progression parameters such as grade, lymph node metastasis and stage. Moreover we have examined their possible role in resistance to chemotherapy based on 5-fluorouracil. We showed that the expression of the EMT regulator Snail and the CSCs markers Lgr5, CD133 and CD44 significantly correlated with the depth of invasion, nodal spread and stage of disease. The expression of CSC marker CD133 appeared to be also associated with tumor grade. Interestingly the expression of transcription factor Snail and the CSC marker CD44 was found to be an independent predictor of lymph node metastasis and disease stage. Furthermore we showed that the expression of the transcription factor Snail correlated significantly with the expression of all CSC markers. In addition we have shown that the expression of CSC marker CD44 in metastatic disease is associated with poor response to chemotherapy, while no association was found with the expression of Snail, Lgr5 and CD133. Our data complement the current knowledge about the role of EMT and CSCs in invasion-metastasis and chemoresistance in human colon cancer. Nevertheless more studies are needed for further evaluation. Since invasion- metastasis and resistance to chemotherapy are major obstacles to the successful treatment of patients with colon cancer, elucidating the underlying mechanisms is expected to have great clinical benefit for the patients.
Appears in Collections:Τμήμα Χημείας (ΜΔΕ)

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Nemertes_Karteri(chem).pdf2.79 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.