Please use this identifier to cite or link to this item:
Title: Κυτταρική προέλευση του χημικά επαγόμενου αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα στον ποντικό
Other Titles: Cell of origin of chemically induced lung adenocarcinoma in mice
Authors: Αρμένης, Βασίλειος
Keywords: Καρκίνος
Κυτταρική προέλευση
Χημικά μοντέλα καρκινογένεσης
Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα
Keywords (translated): Cancer
Cellular origin
Chemical carcinogenesis models
Lung adenocarcinoma
Abstract: Παρά τις επίπονες προσπάθειες για την εύρεση επιτυχών θεραπειών, ο καρκίνος του πνεύμονα εξακολουθεί να είναι μία από τις πιο θανατηφόρες μορφές της νόσου. Σε αυτό το πλαίσιο είναι εμφανές ότι η εύρεση του κυτταρικού υποπληθυσμού των πνευμόνων που υφίσταται την καρκινική εξαλλαγή κατόπιν της δράσεως βλαβερών ερεθισμάτων (όπως ο καπνός του τσιγάρου), καθίσταται παραπάνω από αναγκαία για την ανάπτυξη νέων μεθόδων διάγνωσης και αντιμετώπισης της νόσου. Παλαιότερες έρευνες έχουν καταλήξει σε αντικρουόμενα συμπεράσματα, άλλοτε υποστηρίζοντας ότι ο καρκίνος του πνεύμονα προκύπτει από διαφορετικούς κυτταρικούς υποπληθυσμούς και άλλοτε ότι εμφανίζεται μόνο από την εξαλλαγή των τύπου ΙΙ πνευμονοκυττάρων. Ωστόσο, αυτές οι έρευνες βασίζονται σε μεγάλο βαθμό σε διαγονιδιακά ποντίκια που μέσω αδενοιικών φορέων διαγράφονται γονίδια όπως το Trp53, το Kras και το Rb1. Συνεπώς, εύλογα θα μπορούσε να ισχυριστεί κανείς ότι τα συμπεράσματα αυτών των μελετών δεν μπορούν να συσχετιστούν απαραίτητα με την ανθρώπινη νόσο, καθώς η εκκίνηση της διαδικασίας της καρκινογένεσης σε αυτά τα ζώα προκαλείται τεχνητά με διαγονιδιακή παρέμβαση σε όλο τον οργανισμό, γεγονός το οποίο δεν συνάδει καθόλου με την πορεία της καρκινογένεσης στον άνθρωπο. Με βάση τα παραπάνω, στη συγκεκριμένη μελέτη επιλέξαμε τη χρήση μοντέλων χημικά επαγόμενης καρκινογένεσης, η οποία μιμείται όσο το δυνατόν περισσότερο την ανθρώπινη νόσο. Σε ποντίκια που εκφράζουν το σύστημα mTmG-LoxP μπορούμε, κατόπιν διασταυρώσεων με κατάλληλα διαγονιδιακά ποντίκια που εκφράζουν το γονίδιο της Cre ρεκομπινάσης σε συγκεκριμένους κυτταρικούς πληθυσμούς, να μαρκάρουμε με την GFP πρωτεΐνη διαφορετικούς υποπληθυσμούς κυττάρων των πνευμόνων, που δυνητικά θα μπορούσαν να συμμετέχουν στη διαδικασία της καρκινογένεσης: τα τύπου ΙΙ πνευμονοκύτταρα (που παράγουν την πρωτεΐνη SPC και εν μέρει την πρωτεΐνη LYZ2) και τα κύτταρα Clara (που παράγουν την πρωτεΐνη CC10). Κατόπιν ενδοπεριτοναικής εγχύσεως ουρεθάνης (καρκινογόνο που βρίσκεται και στον καπνό του τσιγάρου) τα ποντίκια θυσιάζονται μετά το πέρας 6 μηνών, και αφού οι πνεύμονες τους μονιμοποιηθούν, παρατηρούνται τόσο σε στερεοσκόπιο όσο και σε μικροσκόπιο φθορισμού. Ανάλογα με το ποσοστό των κυττάρων των όγκων που εκφράζουν την GFP πρωτεΐνη, μπορούμε να εξάγουμε συμπεράσματα σχετικά με την αναγκαιότητα ή μη των εν λόγω κυττάρων στη δημιουργία του όγκου.
Abstract (translated): Despite the arduous efforts for the development of efficacious treatments, lung cancer still remains one of the most lethal forms of the disease. In this context, it is apparent that the elucidation of lung cancer’s cell of origin is of paramount importance for the development of novel diagnostics and drugs. Previous research efforts have reached conflicting results, either favoring a polyclonal origin of lung cancer or a monoclonal origin via the transformation of type II lung cells. However, these studies rely solely on the use of transgenic mice, where major oncogenes and tumor-suppressor genes (such as K-Ras, Trp53, Rb1) are deleted in the lungs via adenoviral vectors. Thus, it can be argued that these results do not necessarily correlate to human disease, since the carcinogenesis initiation is artificially induced in these animals via interference in the whole organism’s genome, a fact that is definitely not similar with the carcinogenesis process observed in human patients. Based on the aforementioned facts, in the present study we chose to use mouse models of chemically induced carcinogenesis, which recapitulates the human disease in as much precise a way as possible. In mTmG-LoxP expressing mice, upon breeding with Cre recombinase expressing mice in specific lung cell subpopulations, we can obtain mice with GFP marked cells that could theoretically foster and be involved in the carcinogenesis process: type II lung cells (which produce the SPC protein and partially the LYZ2 enzyme) and Clara cells (which produce the CC10 protein), respectively. After a single intraperitoneal injection of the chemical carcinogen urethane (1g/kg) in FVB mice and the advent of six (6) months, the lungs are harvested and upon fixation are observed under a fluorescent stereoscope and microscope. Based on the percentage of GFP expressing tumor cells, we can draw significant conclusions regarding the indispensability or not of these cells in driving tumor formation and growth.
Appears in Collections:Τμήμα Ιατρικής (ΜΔΕ)

This item is licensed under a Creative Commons License Creative Commons