Μηχανισμοί σηματοδοσίας CREB στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα

Thumbnail Image
Date
Authors
Γιωτοπούλου, Γεωργία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θνησιμότητας λόγω κακοήθειας παγκοσμίως, με το αδενοκαρκίνωμα να είναι ο πιο συχνός υπότυπος της νόσου. Η μοριακή βάση του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα περιλαμβάνει μεταλλάξεις σε ογκογονίδια όπως ο KRAS, EGFR και PIK3CA, καθώς και σε ογκοκατασταλτικά γονίδια, όπως ο TP53, STK11 και PTEN. Ωστόσο, οι σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις στόχευσης αυτών των μεταλλάξεων είναι ανεπιτυχείς και πολλές προσπάθειες επικεντρώνονται στη χρήση μεταγραφικών παραγόντων ως θεραπευτικών στόχων μιας και πρόκειται για κατωφερείς στόχους αυτών των μονοπατιών ρυθμίζοντας ποικίλες κυτταρικές διεργασίες όπως ο πολλαπλασιασμός, η επιβίωση, και το βλαστικό δυναμικό. Ο CREB (c-AMP response element binding protein) είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας του οποίου η ενεργοποίηση επάγεται μέσω φωσφορυλίωσης και οδηγεί στη μεταγραφή των γονιδίων – στόχων μετά από αλληλεπίδραση του παράγοντα με τους συνενεργοποιητές του CBP/p300. Η λειτουργική διαφορετικότητα των γονιδίων - στόχων του CREB, σε συνδυασμό με την κεντρική θέση του κατωφερώς πολλών σηματοδοτήσεων αυξητικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του KRAS, δικαιολογεί τον ογκογόνο ρόλο του παράγοντα, όπως έχει περιγραφεί βιβλιογραφικά μέσω της υπερέκφρασής του σε πολλούς τύπους καρκίνου. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν ο προσδιορισμός των μηχανισμών σηματοδοσίας του CREB στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Για αυτό το λόγο καθιερώθηκε κυτταρική σειρά αδενοκαρκινώματος πνεύμονα, FULA Creb1f/f, όπου η in vitro Cre – επαγώμενη μόνιμη αποσιώπηση του παράγοντα CREB οδήγησε σε μικρότερο πολλαπλασιαστικό δυναμικό των κυττάρων και σε μικρότερο μέγεθος όγκων in vivo μετά από υποδόρια έγχυσή τους σε μύες στελέχους FVB. Επιπλέον, δείχθηκε ότι ο CREB είναι ικανός να επάγει ογκογένεση και έχει σημαντικό ρόλο στο μεταστατικό δυναμικό καρκινικών κυττάρων στον πνεύμονα. Βρέθηκε επίσης ότι η σειρά FULA Creb1f/f εμφανίζει μετάλλαξη KRAS G12V, ότι ο μεταλλαγμένος KRAS ελέγχει το πρότυπο ενεργοποίησης του CREB και ότι ο CREB έχει σημαντικό ρόλο στο επαγόμενο από μεταλλαγμένο KRAS αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Επιπρόσθετα, προσδιορίστηκαν με μικροσυστοιχίες οι κατωφερείς στόχοι του CREB ανάμεσα στους οποίους βρίσκονται χημειοκίνες και φλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Αποδείχθηκε επίσης ότι η μοριακή «υπογραφή» του CREB διαχωρίζει το αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, τόσο των καπνιστών, όσο και των μη καπνιστών από το φυσιολογικό ιστό και ότι η «υπογραφή» των γονιδίων των οποίων η έκφραση επάγεται από την αποσιώπηση του Creb1 (συμπεριλαμβανομένων των χημειοκινών) «εμπλουτίζεται» στο φαινότυπο του αδενοκαρκινώματος των καπνιστών. Τα αποτελέσματά αυτά, σε συνδυασμό με προηγούμενα αποτελέσματα του εργαστηρίου, οδηγούν στην υπόθεση ότι ο CREB είναι σημαντικός παράγοντας για το αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα, η ενεργοποίησή του διαμεσολαβείται από τη σηματοδότηση μεταλλαγμένου KRAS, και η ογκογόνος δράση του διέπεται από την καταστολή χημειοκινών που δρουν προστατευτικά στα αρχικά στάδια ανάπτυξης του όγκου, πιθανότατα μέσω μηχανισμών ανοσοεπαγρύπνισης και στρατολόγησης μυελοειδών κυττάρων.
Description
Keywords
Αδενοκαρκίνωμα, Μεταγραφικός παράγοντας, Πνεύμονες
Citation