Σχεδιασμός, σύνθεση και αποτίμηση της βιολογικής δράσης νέων ετεροκυκλικών ενώσεων που επάγουν τη δράση της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης
Loading...
Date
2023-06-29
Authors
Κίντος, Διονύσιος-Παναγιώτης
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) είναι ένα ετεροδιμερές ένζυμο που καταλύει τη μετατροπή του GTP σε cGMP κατόπιν δέσμευσης του ενδογενούς ΝΟ σε μία ομάδα αίμης της ρυθμιστικής β1 H-NOX περιοχής. Μείωση είτε της βιοδιαθεσιμότητας του ΝΟ είτε της ευαισθησίας της sGC για τον ενδογενή προσδέτη λόγω απώλειας της αίμης σε συνθήκες οξειδωτικού στρες, μπορεί να οδηγήσει σε απορρύθμιση του NO/sCG/cGMP σηματοδοτικού άξονα. Η διαταραχή αυτή συσχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και κατ’ επέκταση με την εκδήλωση πολυάριθμων καρδιαγγειακών, νεφρικών και πνευμονικών παθήσεων. Για την αντιμετώπιση αυτών αναπτύχθηκαν τα τελευταία χρόνια δύο κατηγορίες θεραπευτικών παραγόντων, οι διεγέρτες και οι ενεργοποιητές της sGC, που επάγουν τη δράση της απευαισθητοποιημένης για το ΝΟ sGC μέσω ενός αιμο-εξαρτώμενου ή αιμο-ανεξάρτητου μηχανισμού, αντίστοιχα.
Η παρούσα μελέτη εστίασε στην ανακάλυψη νέων χημικών οντοτήτων με αγωνιστική δράση έναντι της sGC. Συγκεκριμένα, για τον στοχευμένο σχεδιασμό επιστρατεύτηκαν μεθοδολογίες ορθολογικού σχεδιασμού, όπως υπολογιστικές μελέτες μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης καθώς και αναλύσεις σχέσεων χημικής δομής-βιολογικής δραστικότητας γνωστών αγωνιστών της sGC. Τα δεδομένα που προέκυψαν αξιοποιήθηκαν για τον σχεδιασμό νέων υποψήφιων αγωνιστών της sGC. Συγκεκριμένα, σχεδιάσθηκαν παράγωγα που έφεραν κατάλληλα υποκατεστημένο 3,4-διϋδροκινοξαλινονικό και πυραζολο[3,4-c]πυριδονικό σκελετό, ως νέοι υποψήφιοι ενεργοποιητές και διεγέρτες της sGC, αντίστοιχα.
Ακολούθως, πραγματοποιήθηκε εκτενής διερεύνηση για την αποδοτική σύνθεση των επιθυμητών παραγώγων που προέκυψαν κατά τον μοριακό σχεδιασμό. Η σύνθεση των νέων ενώσεων επιτεύχθηκε μέσω συνθετικών οδών που περιλάμβαναν κατά κανόνα την ανοικοδόμηση των βασικών ετεροκυκλικών σκελετών από κατάλληλες πρόδρομες ενώσεις και ακολούθως την εισαγωγή των επιθυμητών υποκαταστατών σε συγκεκριμένες θέσεις των ετεροκυκλικών πυρήνων.
Τέλος, επιλεγμένος αριθμός 3,4-διϋδροκινοξαλινονικών και πυραζολο[3,4-c]πυριδονικών παραγώγων μελετήθηκε σε in vitro βιολογικές δοκιμασίες ως προς την ικανότητά τους να επάγουν τη δράση της sGC. Αν και τα υπό μελέτη 3,4-διϋδροκινοξαλινονικά παράγωγα δεν προκάλεσαν αύξηση των επιπέδων του cGMP σε κυτταρικούς πληθυσμούς που εκφράζουν την sGC, εμφάνισαν sGC ενεργοποιητική δράση κατά τη λειτουργική τους αξιολόγηση στο απομονωμένο ένζυμο. Επιπλέον, επιλεγμένα πυραζολο[3,4-c]πυριδονικά παράγωγα εμφάνισαν sGC διεγερτική δράση, αφού η επίδραση τους σε A7r5 λεία μυϊκά και HUVEC ενδοθηλιακά κύτταρα προκάλεσε ενίσχυση της δράσης του ΝΟ, συνεισφέροντας με αυτό τον τρόπο σε ευεργετικές λειτουργίες του αγγειακού ενδοθηλίου, όπως η αναστολή πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων και η μείωση σχηματισμού φλεγμονής.
Description
Keywords
Διαλυτή γουανυλική κυκλάση, Ενεργοποιητές sGC, Διεγέρτες sGC, 3,4-διϋδροκινοξαλινόνη, Πυραζολο[3,4-c]πυριδόνη