Νέες αρτεμισινινικές υβριδικές ενώσεις με 1,2,3- τριαζολικούς συνδέτες

Thumbnail Image
Date
2022
Authors
Βγενοπούλου, Αγγελική
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η αρτεμισινίνη είναι ένα λακτονικό σεσκιτερπένιο που περιέχει μια υπεροξειδική γέφυρα και έχει, μεταξύ άλλων, ανθελονοσιακές και αντικαρκινικές δράσεις. Η παρουσία της υπεροξειδικής γέφυρας είναι απαραίτητη για τις δράσεις του μορίου, των παραγώγων και των υβριδίων του. Ορισμένα χαρακτηριστικά της αρτεμισινίνης όπως ο μικρός ημιζωής, η βιοδιαθεσιμότητα και η διαλυτότητα της που μειώνουν την δραστικότητά της. Η δημιουργία υβριδικών μορίων, επιτρέπει την βελτίωση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων της μητρικής ένωσης. Τα χολικά οξέα είναι αμφίφιλα μόρια με έναν στερεοειδικό σκελετό και παίζουν τον βασικό ρόλο της πέψης και της απορρόφησης των λιπών της τροφής, των βιταμινών, των φαρμάκων κλπ. Εμπλέκονται στον εντεροηπατικό κύκλο και μπορούν να περάσουν πολλές μεμβράνες μέσω ενεργητικής και παθητικής μεταφοράς. Τα χολικά οξέα μπορούν να υποστούν πληθώρα μετατροπών στο μόριο τους. Η υβριδοποίηση τους με βιοδραστικά μόρια μπορεί να βελτιώσει την βιοδιαθεσιμότητα των τελευταίων, την μεταβολική τους σταθερότητα, την διαπερατότητα τους από τις μεμβράνες καθώς και την απορρόφηση τους από το έντερο. Ο τριαζολικός πυρήνας είναι ένας ετεροκυκλικός πυρήνας με πληθώρα δράσεων, μεταξύ των οποίων είναι οι αντιιικές, οι ανθελονοσιακές και οι αντικαρκινικές. Η παρουσία του σε βιοδραστικά μόρια αυξάνει τις πιθανές αλληλεπιδράσεις με τον μοριακό στόχο. Τριαζολικά παράγωγα συντίθενται μέσω καταλυόμενης από Cu(I) 1,3- κυκλοπροσθήκης μεταξύ ενός αζιδίου και ενός τελικού αλκυνίου. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν πέντε υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης με χολικά παράγωγα και 1,2,3 τριαζολικό συνδέτη. Η προσέγγιση που ακολουθήθηκε αφορούσε αρχικά στην σύνθεση των μονομερών της αρτεμισινίνης που έφεραν τροποποιήσεις στη θέση C10 του σκελετού. Συντέθηκαν δύο μονομερή, το ένα εκ των οποίων ήταν C10 ημιακεταλικό παράγωγο και το δεύτερο ήταν ένα 10-δεοξο αρτεμισινινικό ανάλογο. Εν συνεχεία, συντέθηκαν δύο διαστερεομερή C3 (α και β) αζιδικά παράγωγα του χολικού οξέος, με προστατευμένες τις C7 και C12 υδροξυλικές ομάδες καθώς και τη C24 καρβοξυλική ομάδα. Ακόμα συντέθηκε ένα C3 προπάργυλοαμινο χολικό παράγωγο μέσω αναγωγικής αμίνωσης. Τέλος, έλαβε χώρα η σύζευξη των αρτεμισινινικών και χολικών παραγώγων μέσω καταλυόμενης από Cu(I) 1,3-κυκλοπροσθήκης. Στις αντιδράσεις αυτές δοκιμάσθηκαν δύο διαφορετικά καταλυτικά συστήματα. Παρελήφθησαν τα αναμενόμενα τριαζολικά προϊόντα σύζευξης, ενώ παρατηρήθηκε και σχηματισμός παραπροϊόντων σύζευξης. Φασματοσκοπική ανάλυση ενός εξ αυτών των παραπροϊόντων, οδήγησε στην ταυτοποίησή της δομής του, σύμφωνα με την οποία παρατηρήθηκε η απουσία της δραστικής υπεροξειδικής γέφυρας στον πυρήνα του αρτεμισινινικού παραγώγου.
Description
Keywords
Αρτεμισινίνη, Χολικό οξύ, 1,2,3- τριαζόλιο, Click χημεία
Citation