Μελέτες για τη σύνθεση της σιταγλιπτίνης μέσω αντιδράσεων Hayashi και Heck

Thumbnail Image
Date
2024-03-01
Authors
Κουτίβα, Μαρία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η σιταγλιπτίνη αποτελεί τη δραστική ουσία του φαρμάκου Januvia. Πρόκειται για το πλέον γνωστό και συνταγογραφούμενο φάρμακο για την καταπολέμηση του σακχαρώδη διαβήτη. Η εταιρία Merck διατηρούσε το δικαίωμα της αποκλειστικής σύνθεσης και διάθεσης της σιταγλιπτίνης έως το Νοέμβριο του 2017. Συνεπώς, το διεθνές ενδιαφέρον για την εύρεση μιας βιομηχανικά βιώσιμης σύνθεσης είναι μεγάλο εφόσον το φάρμακο έχει καταστεί πλέον γενόσημο. Σύμφωνα με την βιβλιογραφία, η σύνθεση της σιταγλιπτίνης σε εργαστηριακή κλίμακα έχει μελετηθεί εκτενώς, με τις μεθόδους που εφαρμόζονται να στρατολογούν διάφορα μέσα ασύμμετρης επαγωγής. Αν και ορισμένες από αυτές τις συνθετικές πορείες είναι αρκετά ενδιαφέρουσες, δεδομένου του τεράστιου βιομηχανικού ενδιαφέροντος, μια φθηνότερη, πρακτικότερη και πιο πράσινη σύνθεση εξακολουθεί να αποτελεί επιτακτική ανάγκη. Στην παρούσα διπλωματική εργασία εξετάστηκαν τρείς νέες προσεγγίσεις για τη σύνθεση της σιταγλιπτίνης, οι οποίες περιλαμβάνουν συνθετικές πορείες εφτά (Α1), τεσσάρων (Α2) και έξι (Α3) σταδίων. Συγκεκριμένα οι νέες αυτές συνθέσεις στηρίχθηκαν σε μια ασύμμετρη συζυγική αρυλίωση (Hayashi) καθώς και μια αλληλουχία αντιδράσεων Heck/ασύμμετρης αναγωγής σε έναν α,β-ακόρεστο εστέρα. Επιπλέον εξετάστηκε και η σύνθεση μέσω μιας αντίδρασης Fittig-Lawlor του ηλεκτρικού ανυδρίτη με την 2,4,5-τριφθορoβενζαλδεύδη. Συνθετικός στόχος και τριών προσεγγίσεων αποτελεί ένα καρβοξυλικό οξύ (ενδιάμεσο-κλειδί), το οποίο δύναται να μετασχηματιστεί σε κατάλληλο παράγωγο που με τη σειρά του μπορεί να υποβληθεί σε μια αναδιάταξη Curtius ή Hofmann ή Lossen για το σχηματισμό της χειρόμορφης αμίνης του φαρμάκου.
Description
Keywords
Σιταγλιπτίνη, Ασύμμετρη συζυγιακή αρυλίωση, Ασύμμετρη αναγωγή
Citation