Σύνθεση 20R-αμινοστεροειδών με πιθανή δράση επί της ακετυλοχολινεστεράσης
Loading...
Date
2026-10-16
Authors
Στεφανοπούλου, Βασιλική
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η νόσος του Alzheimer είναι μια σύνθετη, πολυπαραγοντική, νευροεκφυλιστική παθήση του κεντρικού νευρικού συστήματος και μια από τις πιο συχνές αιτίες της άνοιας. Μέχρι σήμερα, δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως τα αίτια εμφάνισης και εξέλιξης της και δεν υπάρχει φαρμακευτική αγωγή που να οδηγεί σε πλήρη ίαση της νόσου. Τα εγκεκριμένα φάρμακα περιλαμβάνουν κυρίως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE). Λόγω της ιδιαίτερης παθοφυσιολογίας που παρουσιάζει η νόσος, οι σύγχρονες ερευνητικές προσεγγίσεις επικεντρώνονται στην ανάπτυξη ενώσεων που θα δρουν σε περισσότερους από έναν μοριακούς στόχους (Multi-Target-Directed Ligands, MTDLs) στοχεύοντας την ταυτόχρονη αντιμετώπιση πολλαπλών μηχανισμών που εμπλέκονται στη νόσο του Alzheimer. Ταυτόχρονα, έχουν σχεδιαστεί οι dual-site binding ligands, οι οποίοι στοχεύουν το καταλυτικό κέντρο (CAS) και την περιφερική ανιονική περιοχή (PAS) της ακετυλοχολινεστεράσης, με σκοπό την ισχυρότερη και εκλεκτικότερη αναστολή της AChE. Η παρούσα διπλωματική εργασία επικεντρώνεται στη σύνθεση εκ νέου, δύο παραγώγων της 20R-αμινοπρεγνενολόνης, των ενώσεων 4 και 8, που θα δρουν ως πιθανοί dual-site binding ligands της AChE. Επίσης, συγκεκριμένα η υποκατάσταση στη θέση C20 του πρεγνενικού σκελετού με N-βενζυλ πιπεριδίνη αποσκοπεί στην ενίσχυση της πιθανής πρόσδεσης στη κοιλότητα της AChE, καθώς το δομικό αυτό τμήμα εντοπίζεται και στο εγκεκριμένο φάρμακο δονεπεζίλη. Ταυτόχρονα, στόχο αποτέλεσε η διεξαγωγή in vitro βιολογικών μελετών, προκειμένου να αξιολογηθεί η ανασταλτική δράση των ενώσεων 4 και 8 έναντι της AChE, σύμφωνα με το πρωτόκολλο του Ellman, χρησιμοποιώντας ως πρότυπο αναστολέας την γκαλανταμίνη. Αξιολογήθηκαν επίσης τα πρόδρομα μόρια 20R-αμινοπρεγνενολόνη 3 και πρεγνενολόνη 9, προκειμένου να διερευνηθεί η συμβολή του στεροειδικού σκελετού στην αναστολή του ενζύμου. Η πρεγνενολόνη 9 δεν εμφάνισε ανασταλτική δράση, ενώ η 20R-αμινοπρεγνενολόνη 3 παρουσίασε παροδική και μικρή αναστολή. Η περαιτέρω βιολογική αξιολόγηση των παραγώγων 4 και 8 δεν κατέστη εφικτή στο παρόν στάδιο. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν την ανάγκη βελτιστοποίησης των πειραματικών συνθηκών της δοκιμασίας και διερεύνησης της σταθερότητας των ενώσεων.
Description
Keywords
Νόσος Alzheimer, Πρεγνενολόνη, Αμινοστεροειδή, Πρωτόκολλο Ellman