Σύνθεση και αξιοποίηση κατάλληλων συνδετών για τη σύνθεση νέων μορίων PROTACs έναντι του υποδοχέα των ανδρογόνων
Loading...
Date
2026-10-16
Authors
Ζαφειροπούλου, Αικατερίνη
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο καρκίνος του προστάτη (PCa) αποτελεί τη συχνότερη μη δερματική κακοήθεια στον ανδρικό πληθυσμό παγκοσμίως και χαρακτηρίζεται από υψηλά ποσοστά θνησιμότητας. Ο ανδρογονικός υποδοχέας (AR), μαζί με το σηματοδοτικό του μονοπάτι, είναι καθοριστικός για τη φυσιολογική ανάπτυξη και την ομοιόσταση του αδένα ενώ ταυτόχρονα, η συμμετοχή του στην καρκινογένεση τον αναδεικνύει σε πρωταρχικό θεραπευτικό στόχο. Παρότι η ορμονική θεραπεία και οι ανταγωνιστές του AR εφαρμόζονται ευρέως στην αντιμετώπιση του PCa, η αποτελεσματικότητά τους συχνά περιορίζεται από την ανάπτυξη ποικίλων μηχανισμών αντίστασης.
Με κατευθυντήρια γραμμή τον σχεδιασμό νέων θεραπευτικών παραγόντων, έχουν αναπτυχθεί πρόσφατα καινοτόμα μόρια όπως τα PROTACs (PROteolysis-TArgeting Chimeras), τα οποία επάγουν την αποικοδόμηση του AR. Πρόκειται για ετεροδιλειτουργικά μόρια, στα οποία ένας προσδέτης δεσμεύεται στον ανδρογονικό υποδοχέα και ένας δεύτερος στρατολογεί μια E3 λιγάση· τα δύο αυτά τμήματα συνδεόνται μέσω ενός χημικού συνδέτη, με αποτέλεσμα την αποικοδόμηση του AR από το πρωτεάσωμα.
Με στόχο την ανακάλυψη νέων αντικαρκινικών παραγόντων, δραστικών έναντι του PCa, η παρούσα ερευνητική εργασία εστίασε στη σύνθεση νέων χημικών συνδετών για μόρια PROTACs, τα οποία θα χρησιμοποιηθούν μελλοντικά για τη στόχευση και αποικοδόμηση του ανδρογονικού υποδοχέα. Ως συνδέτες επιλέχθηκαν δυο χημικά μόρια που ανήκουν σε διαφορετικές κατηγορίες συνδετών, ενός εύκαμπτου και ενός δύσκαμπτου χημικού συνδέτη. Η παραγωγή των τελικών μορίων PROTACs θα επιτευχθεί μελλοντικά μέσω αμιδικής σύζευξης των συνδετών με τα επιμέρους δομικά τμήματα.
Οι νέοι αυτοί συνδέτες αναμένεται να προστεθούν σε μια ήδη υπάρχουσα βιβλιοθήκη μορίων χημικών συνδετών για την παραγωγή μορίων PROTACs, τα οποία στη συνέχεια θα αξιολογηθούν διεξοδικά ως υποψήφια PROTACs έναντι του AR σε βιολογικές δοκιμασίες έναντι καρκινικών κυτταρικών σειρών προστάτη, με σκοπό τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ χημικής δομής και βιολογικής δραστικότητας.
Description
Keywords
Καρκίνος του προστάτη, Ανδρογονικοί υποδοχείς, Συνδέτες