Νέα 3,4-διϋδροκινοξαλινονικά παράγωγα ως πιθανοί ενεργοποιητές της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης

dc.contributor.advisorΦουστέρης, Εμμανουήλ
dc.contributor.authorΚίντος, Διονύσης-Παναγιώτης
dc.contributor.committeeΣπυρούλιας, Γεώργιος
dc.contributor.committeeΝικολαρόπουλος, Σωτήριος
dc.contributor.committeeΦουστέρης, Εμμανουήλ
dc.contributor.otherKintos, Dionisis-Panagiotis
dc.date.accessioned2020-12-08T12:18:30Z
dc.date.available2020-12-08T12:18:30Z
dc.date.copyright2017-11-26
dc.degreeΜεταπτυχιακή Εργασίαel
dc.description.abstractΗ διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) είναι μία ετεροδιμερής αιμοπρωτεΐνη που καταλύει τη μετατροπή του GTP σε cGMP κατόπιν δέσμευσης του ΝΟ στην ομάδα της αίμης. Το παραγόμενο cGMP εμπλέκεται σε κρίσιμες φυσικολογικές λειτουργίες κυρίως του καρδιαγγειακού συστήματος. Τυχόν απώλεια της αίμης και συνεπώς της δραστικότητας της sGC, όπως για παράδειγμα υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες, οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία συνδέεται με την εκδήλωση καρδιαγγειακών παθήσεων. Για την αντιμετώπιση αυτών αναπτύχθηκαν τα τελευταία χρόνια ενώσεις που επάγουν τη δράση της sGC απουσία αίμης και ορίζονται ως sGC ενεργοποιητές. Οι ενώσεις αυτές δρουν μιμούμενες τις αλληλεπιδράσεις της αίμης με αμινοξέα της H-NOX δομικής περιοχής και κυρίως με τα κατάλοιπα που συγκροτούν το Y-S-R μοτίβο. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα ερευνητική εργασία επικεντρώθηκε στον στοχευμένο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων υποψήφιων ενεργοποιητών της sGC. Στα πλαίσια υλοποίησης του παραπάνω στόχου, ο μοριακός σχεδιασμός των νέων ενώσεων στηρίχθηκε σε αποτελέσματα υπολογιστικών μελετών μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης (molecular docking) τόσο του ενδογενή προσδέτη (αίμη) όσο και γνωστών sGC ενεργοποιητών (Cinaciguat, Ataciguat) σε ένα ομόλογο μοντέλο της Η-ΝΟΧ δομικής περιοχής της ανθρώπινης sGC. Με βάση τα αποτελέσματα των υπολογιστικών μελετών, σχεδιάσθηκαν νέοι υποψήφιοι ενεργοποιητές της sGC, μεταξύ των οποίων παράγωγα που έφεραν κατάλληλα υποκατεστημένο 3,4-διϋδροκινοξαλινονικό σκελετό. Τα παράγωγα αυτά υποβλήθηκαν σε νέες μελέτες docking από τις οποίες προέκυψε ότι η εισαγωγή ενός μη πολικού, ογκώδη υποκαταστάτη στην θέση-7 του 3,4-διϋδροκινοξαλινονικού σκελετού θα μπορούσε να συνεισφέρει στην ενίσχυση των αλληλεπιδράσεων τους με την H-NOX δομική περιοχή μιμούμενες την αίμη και στην ικανότητά τους να δράσουν ως sGC ενεργοποιητές. Ακολούθως διερευνήθηκε η σύνθεση επιλεγμένων 3,4-διϋδροκινοξαλινονικών αναλόγων που προέκυψαν κατά τον μοριακό σχεδιασμό. Η σύνθεση των νέων ένωσεων έγινε μέσω μίας συνθετικής πορείας που περιελάμβανε μεταξύ άλλων την εισαγωγή κατάλληλων υποκατάστατών στο αμιδικό άζωτο και στην αμινομάδα του 3,4-διϋδροκινοξαλινονικού δακτυλίου. Αναμένεται η αποτίμηση της βιολογικής δράσης των νέων 3,4-διϋδροκινοξαλινονικών παραγώγων έναντι της sGC.el
dc.description.translatedabstractSoluble guanylate cyclase (sGC) is a heterodimeric heme protein which catalyzes the conversion of GTP to cGMP, upon binding of nitric oxide (NO) to a prosthetic heme moiety. cGMP is implicated in important physiological processes of cardiovascular system. Endothelial dysfunction, stimulated mainly by removal of the heme moiety and subsequent loss of sGC activity under oxidative stress conditions, is associated with a variety of cardiovascular diseases. Direct NO- and heme-independent sGC activators have been developed for the treatment of these diseases. These compounds selectively activate the oxidized/heme-free form of sGC upon binding to heme pocket through interactions with amino acid residues forming the Y-S-R motif. Prompted by these data, this study focused on the molecular design and synthesis of new potential sGC activators. Following a structure-based design approach, the binding mode of known sGC activators (Cinaciguat, Ataciguat) in a human homology model of sGCβ1 hH-NOX domain was initially elucidated through the introduction of these ligands to molecular docking procedures. Based on these results, new 3,4-dihydroquinoxalinone derivatives were designed and subjected to further molecular docking studies. As it was noticed, the introduction of a non-polar, bulky substituent at position-7 of the new 3,4-dihydroquinoxalinone derivatives might enhance their effective binding interactions to the sGCβ1 hH-NOX domain and potentially their activity against sGC. Subsequently, the synthesis of selected 3,4-dihydroquinoxalinone derivatives, which exhibited promising binding properties to β1sGChH-NOX domain in docking simulations, was investigated. The synthesis of the new compounds was accomplished through a synthetic plan which involved the substitution both of the amide nitrogen and the amino group of the 3,4-dihydroquinoxalinone skeleton with appropriate substituents. The biological evaluation of the target 3,4-dihydroquinoxalinone derivatives against sGC is expected.el
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10889/14325
dc.language.isogrel
dc.rights12el
dc.subjectΔιαλυτή γουανυλική κυκλάσηel
dc.subjectΜονοξείδιο του αζώτουel
dc.subjectΕνεργοποιητές της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσηςel
dc.subject3,4-διϋδροκινοξαλινόνεςel
dc.subject.alternativeSoluble guanylate cyclaseel
dc.subject.alternativeNitric oxideel
dc.subject.alternativeSoluble guanylate activatorsel
dc.subject.alternative3,4-dihydroquinaxolinonesel
dc.subject.ddc572.696el
dc.titleΝέα 3,4-διϋδροκινοξαλινονικά παράγωγα ως πιθανοί ενεργοποιητές της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσηςel
dc.title.alternativeNew 3,4-dihydroquinoxalinone derivatives as potential soluble guanylate cyclase activatorsel
dc.typeThesisel
Files
Original bundle
Now showing 1 - 1 of 1
Thumbnail Image
Name:
Kintos_MSc_2017.pdf
Size:
3.49 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:
License bundle
Now showing 1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
Name:
license.txt
Size:
5.05 KB
Format:
Item-specific license agreed upon to submission
Description: