Σχεδιασμός και σύνθεση πολυτροπικών μορίων με βάση την θετική αλλοστερική ρύθμιση του D1R και της αναστολής της HDAC6 για την αντιμετώπιση διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος
| datacite.contributor.RelatedPerson | Αλέξιος Ματραλής | |
| datacite.contributor.RelatedPerson | Μανώλης Στρατάκης | |
| datacite.contributor.Supervisor | Γεράσιμος Ρασσιάς | |
| dc.contributor.author | Μπιτζέκου, Άντζελο | |
| dc.contributor.other | Bixheku, Anxhelo | |
| dc.date.accessioned | 2026-02-11T06:45:20Z | |
| dc.date.available | 2026-02-11T06:45:20Z | |
| dc.date.issued | 2025-12-05 | |
| dc.degree | masterThesis | |
| dc.description.abstract | Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι αντιμετωπίζονται ως ένα από τα πιο αινιγματικά και προβληματικά ζητήματα της σύγχρονης βιοϊατρικής. Έρευνες πάνω στις διαταραχές αυτές, μεταβαίνοντας από την φαινομενολογία στην μηχανιστική ανάλυση, καθιστούν ολοένα και πιο σαφές ότι οι κύριες βασικές διεργασίες που εμπλέκονται είναι πολυπαραγοντικής φύσης και προκαλούνται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς και ενδογενείς παράγοντες. Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι που μοιράζονται τέτοιους περίπλοκους παθογενετικούς μηχανισμούς είναι, μεταξύ άλλων, η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Parkinson, η άνοια με ή χωρίς σωμάτια Lewy και η σχιζοφρένια. Λόγω της πολυπαραγοντικής παθοφυσιολογίας των νόσων αυτών, η παραδοσιακή φαρμακευτική προσέγγιση «ένα μόριο-ένας στόχος» κρίνεται ως αναποτελεσματική και στοχεύει μόνο στην ανακούφιση των εκάστοτε συμπτωμάτων. Για την αποτελεσματικότερη και πολύπλευρη στόχευση των διαταραχών του ΚΝΣ, το ενδιαφέρον έχει στραφεί σε Στοχοκατευθυνόμενους Προσδέτες Πολύτροπης Δράσης (Multi-Target DirectedLigands – MTDLs) που δρουν ταυτόχρονα σε παραπάνω από έναν φαρμακοπρόσφορους στόχους, οι οποίοι έχουν συσχετιστεί με την παθοφυσιολογία μιας νόσου. H παρούσα διπλωματική εργασία επικεντρώθηκε στην ανάπτυξη μίας βελτιωμένης σύνθεσης του LY3154885, ενός θετικού αλλοστερικού ρυθμιστή του D1R, και την προσαρμογή της στον σχεδιασμό και τη σύνθεση τριών πολυτροπικών υβριδικών παραγώγων του, ενσωματώνοντας πρόσθετες φαρμακοφόροι ομάδες που επάγουν συμπληρωματική δράση στην HDAC6 με σκοπό τη διερεύνηση πιθανής συνέργειας στην αντιμετώπιση παθήσεων του ΚΝΣ. Αναπτύχθηκαν δύο συνθετικές πορείες, μία συγκλίνουσα 11 βημάτων και μία γραμμική 12 βημάτων, με την δεύτερη να αποφέρει μεν μειωμένες αποδόσεις συγκριτικά με την πρώτη αλλά να έχει ευρύτερη εφαρμογή και ευελιξία στην παρασκευή των ζητούμενων παραγώγων. | |
| dc.description.translatedabstract | Neurodegenerative disorders are recognized as one of modern medicine’s most enigmatic problems. As research efforts on these disorders progress, they transition from phenomenology to mechanistic analysis, highlighting the multifactorial nature of the main underlying processes involved as they consist of genetic, environmental and endogenous factors. Such disorders that share these complex pathogenetic mechanisms are Parkinson’s disease, Lewy body dementia, Alzheimer’s disease and schizophrenia. Due to the multifactorial nature of these disorders, the traditional “one molecule-one target” approach is ineffective and only aims at alleviating some symptoms. A more efficient and multi-dimensional approach presents Multi Target Directed Ligands (MTDLs) that act on more than one drug target associated with the pathophysiology of a disease. The focus of this thesis was primarily to develop an improved, gram scale and chromatography-free synthesis for the D1R PAM LY3154885 and secondly to exploit this in the design and synthesis of three hybrid derivatives of LY3154885 that incorporate additional pharmacophores associated with inhibition of HDAC6 with the aim of investigating potential D1R / HDAC6 synergies in the treatment of CNS diseases. Two synthetic routes were demonstrated, one convergent and one linear comprising of 11 and 12 steps respectively, with the latter affording slightly reduced yields but presenting a wider scope and applicability to the hybrid derivatives pursued in this work. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10889/31224 | |
| dc.language.iso | el | |
| dc.subject | Κεντρικό νευρικό σύστημα | |
| dc.subject | Πολύτροποι στοχοκατευθυνόμενοι προσδέτες | |
| dc.subject | Θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές | |
| dc.subject | Αναστολείς | |
| dc.subject | Οργανική σύνθεση | |
| dc.subject.alternative | Central nervous system | |
| dc.subject.alternative | Multimodal target directed ligands | |
| dc.subject.alternative | Positive allosteric modulators | |
| dc.subject.alternative | Inhibitors | |
| dc.subject.alternative | D1R | |
| dc.subject.alternative | HDAC6 | |
| dc.subject.alternative | Organic synthesis | |
| dc.title | Σχεδιασμός και σύνθεση πολυτροπικών μορίων με βάση την θετική αλλοστερική ρύθμιση του D1R και της αναστολής της HDAC6 για την αντιμετώπιση διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος | |
| dc.title.alternative | Design and synthesis of multimodal molecules based on positive allosteric modulation of D1R and inhibition of HDAC6 for the treatment of central nervous system disorders |