Διερεύνηση της συσχέτισης γενετικών παραλλαγών στα γονίδια TBC1D1 και FTO με τη γενετική προδιάθεση της σποραδικής αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης σε Έλληνες ασθενείς

Χαραλαμπίδου, Κυριακή

Διερεύνηση της συσχέτισης γενετικών παραλλαγών στα γονίδια TBC1D1 και FTO με τη γενετική προδιάθεση της σποραδικής αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης σε Έλληνες ασθενείς

Authors

Χαραλαμπίδου, Κυριακή

Abstract

Η Πλάγια Αμυοτροφική Σκλήρυνση (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) είναι μία νευροεκφυλιστική διαταραχή, η οποία συγκαταλέγεται στη γενικότερη κατηγορία των Νόσων του κινητικού νευρώνα (Motor neuron diseases, MND). Χαρακτηρίζεται από προοδευτική μυϊκή ατροφία, η οποία οφείλεται σε εκφύλιση των ανώτερων και κατώτερων κινητικών νευρώνων. Διακρίνεται σε δύο μορφές, την κληρονομική ALS (familial ALS, fALS) και τη σποραδική ALS (sporadic ALS, sALS), με τη δεύτερη να παρουσιάζει και τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης. Ο χρόνος επιβίωσης των ατόμων που πάσχουν από ALS είναι αρκετά μικρός, με εξαίρεση ένα πολύ μικρό ποσοστό που επιβιώνει για περισσότερο από 10 χρόνια. Θεωρείται μία νόσος ανίατη, καθώς οι υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις στοχεύουν στην αύξηση του χρόνου επιβίωσης και στη βελτίωση του τρόπου ζωής των ασθενών. Η επίπτωση της νόσου για τους Ευρωπαίους είναι κατά μέσο όρο 2-3 άτομα ανά 100.000. Ωστόσο, από τους υποπληθυσμούς της Ευρώπης, οι Καυκάσιοι είναι αυτοί που εμφανίζουν και τα μεγαλύτερα ποσοστά επίπτωσης. Τα στοιχεία που διαθέτουμε για τον ελληνικό πληθυσμό είναι ελάχιστα, αν και τα νούμερα φαίνεται να είναι συγκρίσιμα με αυτά των υπόλοιπων Ευρωπαίων. Υπάρχουν πολλές υποθέσεις σχετικά με τους πιθανούς μηχανισμούς παθογένειας και ένας μεγάλος αριθμός μελετών που προτείνουν τη συμμετοχή πολλών γονιδίων στην εκδήλωση της νόσου. Ωστόσο, η ALS και κυρίως η σποραδική της μορφή, είναι μία ιδιαίτερα πολύπλοκη ασθένεια, καθώς το περιβάλλον αλληλεπιδρά με το γονότυπο προκειμένου να εκδηλωθεί ο παθολογικός φαινότυπος. Η συγκεκριμένη εργασία αποτελεί καίριο μέρος μίας ευρύτερης μελέτης που αφορά την απόπειρα διερεύνησης της γενετικής βάσης της sALS. Ακολουθήθηκε μία στρατηγική μελετών επιβεβαιωτικής επανάληψης (Replication study) για την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μας με τρία μέρη. Στην πρώτη κοόρτη πραγματοποιήθηκε αλληλούχηση ολόκληρου του γονιδιώματος Ελλήνων ασθενών με sALS και Ελλήνων υγιών ατόμων. Βρέθηκαν 174 μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs), οι οποίοι εντοπίζονταν μόνο στο γονιδίωμα των υπό μελέτη ασθενών με sALS. Με τη βοήθεια βιοπληροφορικών εργαλείων και εκτενούς συστηματικής έρευνας στη βιβλιογραφία η μελέτη επικεντρώθηκε σε συγκεκριμένες γονιδιωματικές παραλλαγές, οι οποίες εντοπίζονταν σε γονίδια που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες ή με το νευρικό σύστημα και τον εγκέφαλο γενικότερα. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκαν οι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί rs6850200 (TBC1D1) και rs17217144 (FTO). Οι εν λόγω SNPs διερευνήθηκαν για πρώτη φορά στον ελληνικό πληθυσμό. Στη δεύτερη κοόρτη πραγματοποιήθηκε γονοτύπησή τους σε Έλληνες ασθενείς με sALS και υγιείς και στη συνέχεια, τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν με τη χρήση πλήθους στατιστικών μεθόδων. Προς αποφυγή μεροληπτικών ευρημάτων, επιχειρήθηκε, στην τρίτη κοόρτη, εν τω βάθει διερεύνηση των επιλεγμένων SNPs σε μεγαλύτερο δείγμα, αποτελούμενο από Έλληνες ασθενείς με sALS και υγιείς, καθώς και σε ένα ευρύτερο πληθυσμιακά δείγμα, το οποίο περιελάμβανε Σαρδήνιους και Τούρκους ασθενείς με sALS και υγιείς. Από τους δύο αυτούς SNPs μόνο ο rs17217144 διατήρησε τη στατιστική του σημαντικότητα και μόνο στον ελληνικό πληθυσμό. Όσον αφορά τους πληθυσμούς των Σαρδηνίων και των Τούρκων οι δύο SNPs δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική πιθανότητα συσχέτισης με την εκδήλωση της sALS, ευρήματα ενδεικτικά πληθυσμιακής διαφορετικότητας και ταυτόχρονα, ”ιδρυτικού φαινομένου”. Ελέγχθηκε, επιπρόσθετα, η πιθανότητα ο rs17217144 να αποτελεί μέρος ενός απλότυπου που θα σχετίζεται με την εκδήλωση του φαινότυπου στους Έλληνες ασθενείς με sALS. Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη μέχρι σήμερα που αναφέρει τη γενετική συσχέτιση γονιδιωματικών παραλλαγών του FTO με τη sALS. Ο rs17217144 δύναται να αποτελεί βιοδείκτη προδιάθεσης στη νόσο για τους Έλληνες ασθενείς με sALS, «φωτίζοντας» ταυτόχρονα τους παθο- βιολογικούς μηχανισμούς της νόσου.