Διερεύνηση της γενετικής προδιάθεσης της μυασθένειας στον ελληνικό πληθυσμό : ο ρόλος του NLRP3 φλεγμονοσώματος και του σηματοδοτικού μονοπατιού IL12/STAT4
Loading...
Date
2025-03-11
Authors
Ζαγορίτη, Ζωή
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η Μυασθένεια είναι μια αυτοάνοση νόσος της νευρομυϊκής σύναψης που χαρακτηρίζεται από την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι, συνήθως, του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης (AChR), καθώς και άλλων πρωτεϊνών της σύναψης, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της μυικής συστολής. Παρότι οι σκελετικοί μύες αποτελούν το όργανο-στόχο των αυτοαντισωμάτων, ο ρόλος του θύμου αδένα στην ανάπτυξη της ειδικής αυτοάνοσης απόκρισης έναντι του AChR είναι καθοριστικός.
Η παρούσα διατριβή στοχεύει στην ταυτοποίηση πιθανών νέων γενετικών δεικτών που θα ερμηνεύουν μέρος της προδιάθεσης για την ανάπτυξη Μυασθένειας στον ελληνικό πληθυσμό. Αρχικά, διεξήχθη μια μελέτη γενετικής συσχέτισης της Μυασθένειας με κοινές παραλλαγές (SNVs) που εδράζονται σε γονίδια των σηματοδοτικών μονοπατιών IL12/STAT4 και IL10/STAT3, καθώς και του επαγόμενου από το φλεγμονόσωμα NLRP3 μονοπατιού. Συνολικά, συλλέχθηκαν 175 σποραδικά περιστατικά Μυασθένειας, ελληνικής καταγωγής, εκ των οποίων τα 85 εμφάνισαν πρώιμη έναρξη της νόσου (EOMG ≤ 50 ετών) και τα 90 εκδήλωσαν τη Μυασθένεια σε ηλικία ≥ 60 ετών (LOMG). Σε δεύτερη φάση, πραγματοποιήθηκε μια μελέτη γονιδιακής έκφρασης, κατά την οποία προσδιορίστηκαν τα επίπεδα μεταγραφής των STAT4, STAT3 και IL12RB2 στον θύμο αδένα ατόμων που δεν έπασχαν από Μυασθένεια (Ν=16) και διερευνήθηκε η πιθανότητα σύνδεσης των υπό εξέταση γονοτύπων με τα επίπεδα έκφρασης του αντίστοιχου γονιδίου.
Η ισχυρότερη συσχέτιση παρατηρήθηκε στην κατανομή του αλληλομόρφου Τ και του γονοτύπου Τ/Τ του SNV rs7574865 (STAT4) μεταξύ των EOMG και της ομάδας αναφοράς (p=0,0115 και p=0,0181, αντίστοιχα). H παρουσία του αλληλομόρφου T συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης EOMG (OR=1,9), ο οποίος είναι πολύ υψηλότερος (OR=4,1) σε ομοζυγώτες Τ/Τ. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση προέκυψε και στην περίπτωση του αλληλομόρφου C (p=0,0152 και OR=0,56) και του γονοτύπου C/C (p=0,0185 και OR=0,21) του SNV rs6679356 (IL12RB2), μεταξύ των LOMG και της ομάδας αναφοράς. Η κατανομή του αλληλομόρφου G του rs744166 (STAT3) στο σύνολο των μυασθενών συγκριτικά με την ομάδα αναφοράς, προσέγγισε τα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας (p=0,0505). Η διερεύνηση της σύνδεσης των παραπάνω γονοτύπων με τα επίπεδα έκφρασης των γονιδίων STAT4, STAT3 και IL12RB2, στον θύμο αδένα δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντικά ευρήματα. Στη μελέτη του φλεγμονοσώματος NLRP3, εξετάσθηκαν 74 συνολικά SNVs, μέσω χρήσης της πλατφόρμας Illumina Infinium PsychArray - 24v1.1, οι οποίοι καλύπτουν σημαντικό μέρος της γενετικής ποικιλομορφίας των τεσσάρων γενετικών τόπων NLRP3, CARD8, PYCARD και CASP1. Οι σημαντικότερες συσχετίσεις παρατηρήθηκαν στις περιπτώσεις των SNVs rs10159239 του NLRP3 (p=0,0085 και OR=0,65) και rs2282659 του CASP1 (p=0,0118 και OR=1,56), οι οποίοι ξεπέρασαν το ονομαστικό επίπεδο σημαντικότητας (p<0,05).
Description
Keywords
Μυασθένεια, Γενετική προδιάθεση, Φλεγμονόσωμα NLRP3, Σηματοδοτικό μονοπάτι IL12/STAT4, Θύμος αδένας, Μεταγραφικός παράγοντας STAT3, Αυτοανοσία