Διερεύνηση των μηχανισμών ανθεκτικότητας στη βορτεζομίμπη των καρκινικών κυττάρων του ανθρώπινου προστάτη αδένα DU-145
| datacite.contributor.RelatedPerson | Κατσώρης, Παναγιώτης | |
| datacite.contributor.RelatedPerson | Ροσμαράκη, Ελευθερία | |
| datacite.contributor.Supervisor | Τσάκας, Σωτήριος | |
| dc.contributor.author | Μενούνου, Λυδία | |
| dc.contributor.other | Menounou, Lydia | |
| dc.date.accessioned | 2023-07-11T05:19:29Z | |
| dc.date.available | 2023-07-11T05:19:29Z | |
| dc.date.issued | 2023-07-07 | |
| dc.degree | graduateThesis | |
| dc.description.abstract | Η βορτεζομίμπη (Velcade®, PS-341) είναι ο πρώτος αναστολέας της δράσης του πρωτεασώματος που χρησιμοποιήθηκε στην κλινική πράξη και έχει εγκριθεί από τον FDA για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος. Μάλιστα, η χρήση της βορτεζομίμπης (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη θεραπεία) μελετάται -πλέον- σε μία πλειάδα συμπαγών όγκων, όπως στην περίπτωση του προστάτη αδένα, ώστε να επεκταθεί η εφαρμογή της. Δρα μέσω της αντιστρεπτής και υψηλής συγγένειας σύνδεσής της με τη β5 υπομονάδα του 26S πρωτεασώματος, με αποτέλεσμα να αναστέλλεται η δράση χυμοτρυψίνης του πρωτεασώματος, που αποτελεί την κύρια πρωτεολυτική δράση του. Η στόχευση του πρωτεασώματος είναι μία πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση για την αντιμετώπιση του καρκίνου, καθώς έχει παρατηρηθεί η εξάρτηση, σε σημαντικό βαθμό, των καρκινικών κυττάρων από το σύστημα ουβικουιτίνης πρωτεασώματος, εξαιτίας του ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού και του αυξημένου ρυθμού πρωτεϊνοσύνθεσής τους, που οδηγούν στη συσσώρευση λανθασμένα αναδιπλωμένων πρωτεϊνών. Βέβαια, έχει παρατηρηθεί η ανάπτυξη ανθεκτικότητας των καρκινικών κυττάρων των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορτεζομίμπη, καθιστώντας επιτακτική την ανάγκη διερεύνησης των μηχανισμών που τη διέπουν. Στην παρούσα εργασία, πραγματοποιήθηκε διερεύνηση της ανθεκτικότητας στη βορτεζομίμπη, αξιοποιώντας ως μοντέλο καρκίνου την ανθρώπινη κυτταρική σειρά καρκίνου του προστάτη αδένα DU-145, στην οποία δημιουργήθηκαν ανθεκτικά κύτταρα ύστερα από συνεχή έκθεση σε διαβαθμιζόμενες συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Έπειτα, μελετήθηκαν κύριες σηματοδοτικές οδοί, καθώς και η επιβίωση και η μεταναστευτική ικανότητα ανθεκτικών κυττάρων, μη-ανθεκτικών κυττάρων και ανθεκτικών κυττάρων, τα οποία καλλιεργoύνταν απουσία του φαρμάκου για χρονικό διάστημα έξι μηνών. Τα ανθεκτικά κύτταρα εμφάνισαν σταθερά αυξημένα επίπεδα της πρωτεασωματικής υπομονάδας β5, επαγωγή της σηματοδότησης επιβίωσης, διαφορετική ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και μειωμένα επίπεδα επαγόμενου από τη βορτεζομίμπη στρες σε σχέση με τα μη-ανθεκτικά, ενώ έπειτα από στέρηση του φαρμάκου για έξι μήνες παρουσιάστηκαν σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα συσσώρευσης των ανωτέρω πρωτεϊνών. Επιπλέον, η επιβίωση των ανθεκτικών κυττάρων κατά την επώαση με βορτεζομίμπη δε διαφοροποιήθηκε εξαιτίας της στέρησής της και, όσον αφορά στη μεταναστευτική ικανότητα των ανθεκτικών κυττάρων, φάνηκε ότι αναστέλλεται σε μικρότερο βαθμό σε σχέση με εκείνη των μη-ανθεκτικών κυττάρων παρουσία του φαρμάκου. | |
| dc.description.translatedabstract | Bortezomib (Velcade®, PS-341) is the first proteasome inhibitor clinically applied and approved by the FDA for the treatment of multiple myeloma. It can be utilized either as monotherapy or in combination with other treatments and is currently studied in a variety of solid tumors, including prostate cancer, to extend its application. It acts via its reversible and high affinity binding to the 26S proteasome β5 subunit, resulting in the inhibition of the chymotrypsin-like proteasome activity, which constitutes its main proteolytic function. Proteasome targeting is a promising therapeutic approach for cancer treatment, as it has been observed that cancer cells are highly dependent on the ubiquitin-proteasome system, due to their uncontrolled proliferation and augmented rate of protein synthesis, which lead to the accumulation of misfolded proteins. However, resistance against bortezomib has been observed in patients during the time-course of the treatment, highlighting the need for investigation of the underlying mechanisms. In the current project, an investigation of bortezomib resistance was conducted using the human cancer prostate cell line DU-145, through the creation of bortezomib resistant cells by constantly culturing them in a bortezomib concentration grading. This process was followed by a study of major signaling pathways, as well as the survival and migratory potential of resistant cells, naïve cells and resistant cells deprived of the drug for six months. Resistant cells displayed stably augmented levels of the 26S proteasome β5 subunit, an induction of survival signaling, altered cell cycle regulation and lower levels of bortezomib-induced stress compared to naïve cells. Nevertheless, significant modifications were observed in the accumulation levels of the above proteins following the six-month bortezomib deprivation. Furthermore, resistant cells’ survival during the treatment with bortezomib was not affected by its previous deprivation and, regarding the resistant cells’ migratory potential, it was found to be inhibited to a lesser extent than that of naïve cells, when treated with bortezomib. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10889/25474 | |
| dc.language.iso | el | |
| dc.subject | Καρκίνος του προστάτη αδένα | |
| dc.subject | Βορτεζομίμπη | |
| dc.subject.alternative | Prostate cancer | |
| dc.subject.alternative | Bortezomib | |
| dc.title | Διερεύνηση των μηχανισμών ανθεκτικότητας στη βορτεζομίμπη των καρκινικών κυττάρων του ανθρώπινου προστάτη αδένα DU-145 | |
| dc.title.alternative | An investigation of bortezomib-resistance mechanisms of the human prostate cancer cell line DU-145 |