Διερεύνηση του ρόλου της πλειοτροπίνης και του υποδοχέα της με δράση φωσφατάσης τυροσίνης στην καρκινική αγγειογένεση in vivo
Loading...
Date
2023-06-30
Authors
Καστανά, Πηνελόπη
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
H πλειοτροπίνη (ΡΤΝ) είναι ένας αυξητικός παράγοντας που δρα στα ενδοθηλιακά κύτταρα και ρυθμίζει τη μετανάστευσή τους, δρώντας σε πολλούς διαφορετικούς υποδοχείς. Ο πιο καλά μελετημένος διαμεμβρανικός υποδοχέας της ΡΤΝ που εκφράζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro είναι ο υποδοχέας με δράση φωσφατάσης τυροσίνης PTPRZ1. Τόσο η ΡΤΝ όσο και ο PTPRZ1 υπερεκφράζονται κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης και η έκφρασή τους μεταβάλλεται σε διάφορες μορφές καρκίνου κι έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν την καρκινική ανάπτυξη και ίσως και την καρκινική αγγειογένεση, όπως προκύπτει κυρίως από in vitro μελέτες. Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η μελέτη του ρόλου της ΡΤΝ και του PTPRZ1 στην καρκινική αγγειογένεση in vivo, χρησιμοποιώντας μύες που δεν εκφράζουν την ΡΤΝ ή τον PTPRZ1. Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο επαγωγής χημικής καρκινογένεσης με παρεντερική χορήγηση ουρεθάνης που οδηγεί στην ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα. Βρέθηκε ότι στους μύες που δεν εκφράζουν PTPRZ1, η ανάπτυξη του αδενοκαρκινώματος ήταν σημαντικά αυξημένη, με αυξημένη αγγειογένεση και μειωμένη επιβίωση των πειραματοζώων. Η μειωμένη έκφραση του PTPRZ1 φαίνεται να συσχετίζεται με μειωμένη επιβίωση και των ασθενών με αδενοκαρκίκωμα πνεύμονα. Επίσης, η αυξημένη αγγειογένεση που παρατηρείται στους όγκους είναι εγγενής, αφού βρέθηκε και σε πνεύμονες και καρδιά των μυών που έχουν έλλειψη του PTPRZ1 ανεξάρτητα από την ανάπτυξη όγκων. Παρόμοια, τα ενδοθηλιακά κύτταρα από τα μικροαγγεία του πνεύμονα μυών με έλλειψη PTPRZ1 παρουσιάζουν αυξημένο πολλαπλασιασμό, μετανάστευση, δημιουργία αυλών και μιτοχονδριακή ενεργότητα in vitro, μειωμένα επίπεδα της ιντεγκρίνης ανβ3 και ενεργοποίηση του υποδοχέα VEGFR2. Σύγκριση των μεταγράφων των ενδοθηλιακών κυττάρων από μύες που εκφράζουν ή δεν εκφράζουν τον PTPRZ1 που προκύπτει από RNA sequencing δείχνει ότι η έλλειψη του PTPRZ1 σχετίζεται με τη διαδικασία της αγγειογένεσης. Στους μύες με έλλειψη της ΡΤΝ, η καρκινογένεση δεν επηρεάζεται σημαντικά αλλά παρατηρείται σημαντικά αυξημένη αγγειογένεση στον πνευμονικό ιστό in vivo, σε συμφωνία με την πολύ μεγάλη επαγωγή στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων με έλλειψη της ΡΤΝ από την εξωγενή χορήγηση VEGFA in vitro. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα με έλλειψη ΡΤΝ έχουν πιο επιμήκη μιτοχόνδρια και με ανάλυση του μεταγραφικού τους προτύπου εντοπίζονται μεταβολές στην έκφραση γονιδίων που συνδέονται με λειτουργίες όπως η κυτταρική μετανάστευση, η προσκόλληση και αλλαγές του κυτταροσκελετού. Συμπερασματικά, τα δεδομένα της παρούσας διατριβής υποδηλώνουν τη συμμετοχή τόσο του PTPRZ1 όσο και της ΡΤΝ στη ρύθμιση της αγγειογένεσης in vivo και αναδεικνύουν τον ΡΤΡRZ1 ως πιθανό βιοδείκτη για την πρόγνωση της εξέλιξης του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα. Επιπλέον, φαίνεται ότι τόσο η ΡΤΝ όσο και ο PTPRZ1 εμπλέκονται στη ρύθμιση της μιτοχονδριακής λειτουργίας, υπόθεση που θα διερευνηθεί περαιτέρω σε μελλοντικές έρευνες.
Description
Keywords
Αγγειογένεση, Πλειοτροπίνη, Υποδοχέας με δράση φωσφατάσης τυροσίνης, Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα