Επιγενετικοί μηχανισμοί σε παιδιατρικούς όγκους εγκεφάλου
Loading...
Date
Authors
Κλώνου, Αλεξία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Στη παρούσα πτυχιακή εργασία μελετώνται οι παιδιατρικοί όγκοι εγκεφάλου και ειδικότερα τα γλοιώματα τα οποία αποτελούν το συνηθέστερο τύπο πρωτοπαθών εγκεφαλικών όγκων και προέρχονται από τα κύτταρα της γλοίας που είναι δομικά κύτταρα του εγκεφάλου. Ο βαθμός κακοήθειας των πρωτοπαθών εγκεφαλικών όγκων ποικίλει από καλά διαφοροποιημένους μη διηθητικούς όγκους, έως υψηλού βαθμού κακοήθειας διηθητικούς όγκους που δύσκολα απαντούν στις υπάρχουσες θεραπευτικές μεθόδους. Στην αιτιοπαθογένειά τους περιλαμβάνονται περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες καθώς επίσης και επιγενετικές τροποποιήσεις. Η επιγενετική αφορά την μελέτη των αναστρέψιμων κληρονομήσιμων αλλαγών στη λειτουργία των γονιδίων που εμφανίζονται χωρίς κάποια αλλαγή στην αλληλουχία του πυρηνικού DNA. Οι κύριοι επιγενετικοί μηχανισμοί είναι η μεθυλίωση του DΝΑ, οι αλλαγές στη δομή της χρωματίνης και η παρουσία miRNAs. Η παρούσα μελέτη εστιάζει στις χημικές τροποποιήσεις των ιστονών, των πρωτεϊνών που αποτελούν το νουκλεόσωμα, τη βασική δομική μονάδα της χρωματίνης. Οι ιστόνες (Η2Α, Η2Β, Η3 και Η4) είναι υπεύθυνες για τη άρτια δομή της χρωματίνης και εμπλέκονται σε μηχανισμούς αντιγραφής και επιδιόρθωσης του DNA, όπως και στην έκφραση των γονιδίων. Υπόκεινται σε επιγενετικές χημικές τροποποιήσεις και, ως εκ τούτου, εμπλέκονται σε μετα-μεταγραφικές αλλαγές και ανάπτυξη νόσων, μεταξύ των οποίων και οι όγκοι εγκεφάλου.
Η μεθυλίωση των ιστονών και συγκεκριμένα η προσθήκη μεθυλομάδων σε κατάλοιπα αργινίνης και λυσίνης στα Ν-τελικά τους άκρα έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται σε μηχανισμούς ογκογένεσης. Στη παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η έκφραση των μεθυλοτρανσφερασών SETDB1, και SUV39H1 που καταλύουν την τριμεθυλίωση της ιστόνης 3 στην λυσίνη 9 (H3K9me3) σε παιδιατρικούς όγκους εγκεφάλου σε σχέση με τον φυσιολογικό εγκέφαλο.
Τα επίπεδα έκφρασης των μεθυλοτρανσφερασών διερευνήθηκαν αρχικά σε επίπεδο mRNA με την τεχνική της Αλυσιδωτής Αντίδρασης Πολυμεράσης (PCR) και στη συνέχεια σε πρωτεϊνικό επίπεδο με την τεχνική της ανοσοαποτύπωσης κατά Western και ανοσοϊστοχημεία. Συγκεκριμένα, διαπιστώθηκε ότι η SETDB1, υπερεκφράζεται σε παθολογικούς εγκεφαλικούς ιστούς σε σχέση με τον φυσιολογικό ιστό ενώ αντίθετα η έκφραση της SUV39H1 δεν εμφανίζει σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των εγκεφαλικών όγκων και του φυσιολογικού εγκεφάλου. Επιπρόσθετα, μελετήθηκαν τα επίπεδα έκφρασης της τροποποίησης Η3Κ9me3 σε ανθρώπινους φυσιολογικούς ιστούς εγκεφάλου και σε ιστούς γλοιωμάτων και βρέθηκε ότι σε αστροκυττώματα βαθμού κακοήθειας II και ΙV η έκφραση ήταν αυξημένη σε σχέση με τον φυσιολογικό εγκέφαλο.
Συμπερασματικά, η μεθυλοτρανσφεράση SETDB1 και η μεθυλίωση της ιστόνης 3 φαίνεται να εμπλέκεται στην παθογένεση των γλοιωμάτων και χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Η πληρέστερη κατανόηση των μηχανισμών που παίζουν ρόλο στις επιγενετικές αλλαγές κατά την ανάπτυξη των παιδιατρικών εγκεφαλικών όγκων θα μπορούσε να οδηγήσει σε ταυτοποίηση νέων θεραπευτικών στόχων και ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων για τους ασθενείς.
Description
Keywords
Μεθυλοτρανσφεράσες, Μεθυλίωση ιστονών, Εγκεφαλικοί όγκοι