Αξιολόγηση της θεραπευτικής δράσης και των μοριακών επιδράσεων του επιγενετικού αναστολέα panobinostat σε μοντέλα αλλομοσχευμάτων (patient derived xenografts-PDXs) επιθετικού καρκίνου προστάτη
Loading...
Date
2026-02-05
Authors
Κοντογιάννη, Ευθαλία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο καρκίνος προστάτη αποτελεί τον πρώτο σε συχνότητα και δεύτερο σε θνητότητα τύπο καρκίνου στους άνδρες στον δυτικό κόσμο. Η νόσος χαρακτηρίζεται από υψηλή βιολογική ετερογένεια, με μορφές που κυμαίνονται από αργά εξελισσόμενες έως ταχέως επιθετικές. Οι επιθετικές μορφές καρκίνου του προστάτη (Aggressive Variants of Prostate Cancer – AVPC) εμφανίζουν ταχεία εξέλιξη, υποτροπή και κακή πρόγνωση, ενώ οι υφιστάμενες θεραπείες εμφανίζουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές.
Η επιγενετική αφορά σε αναστρέψιμες, κληρονομήσιμες τροποποιήσεις της χρωματίνης που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση χωρίς αλλαγή της αλληλουχίας του γονιδιώματος, και περιλαμβάνει μεταξύ άλλων τη μεθυλίωση του DNA και τις τροποποιήσεις των ιστονών. Επιγενετικές αλλαγές στον καρκίνο προστάτη έχουν σχετιστεί με την επιθετικότητα των όγκων. Οι επιγενετικοί αναστολείς, όπως το Panobinostat, στοχεύουν αυτές τις τροποποιήσεις, μέσω ακετυλίωσης των ιστονών, τροποποίησης της χρωματίνης και επαναπρογραμματισμού της γονιδιακής έκφρασης, οδηγώντας σε αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων.
Η παρούσα μελέτη διερεύνησε τη δράση του Panobinostat σε δύο προκλινικά AVPC μοντέλα αλλομοσχευμάτων (Patient Derived Xenografts – PDXs): το MDA PCa 144‑4, που αφορά σε νευροενδοκρινές καρκίνωμα, και το MDA PCa 177‑B, που αφορά σε χαμηλής διαφοροποίησης αδενοκαρκίνωμα με συμπεριφορά AVPC. Τα μοντέλα αυτά αντιπροσωπεύουν τη βιολογική ετερογένεια των AVPC όγκων, που περιλαμβάνουν όχι μόνο νεοπλάσματα με μορφολογία νευροενδοκρινούς καρκινώματος αλλά και όγκους με μορφολογία αδενοκαρκινώματος και αναπλαστική συμπεριφορά κλινικά. Μελετήθηκε η επίδραση του φαρμάκου τόσο στην ανάπτυξη των νεοπλασμάτων in vivo όσο και στο μοριακό προφίλ των όγκων και συγκεκριμένα στην έκφραση επιγενετικών δεικτών, όπως οι H3K27ac, H3K27me3, EZH2 και HDAC2, οι οποίοι εμπλέκονται στη ρύθμιση της χρωματίνης και της γονιδιακής έκφρασης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο επιγενετικός αναστολέας Panobinostat μπορεί να επιβραδύνει την ανάπτυξη των AVPC όγκων και να επηρεάσει την έκφραση επιγενετικών δεικτών. Η στατιστικά σημαντική ανασταλτική δράση του Panobinostat στην αύξηση του όγκου και στα δύο μοντέλα PDX υπογραμμίζει την πιθανή του χρησιμότητα, και αποτελεί τη βάση για περαιτέρω μελέτη του παράγοντα αυτού σε συνδυασμό και με άλλους φαρμακολογικούς παράγοντες.
Συνολικά, τα ευρήματα παρέχουν προκαταρκτικές αλλά ενθαρρυντικές ενδείξεις ότι το Panobinostat έχει φαρμακολογική δράση και μπορεί να επηρεάσει επιγενετικά την ανάπτυξη AVPC όγκων, προσφέροντας δυνατότητες βελτίωσης της κλινικής έκβασης και επιβίωσης ασθενών με επιθετικούς υποτύπους καρκίνου του προστάτη. Απαιτείται ωστόσο, περαιτέρω πειραματική και πολυεπίπεδη μοριακή διερεύνηση για την κατανόηση του μηχανισμού δράσης και την εύρεση πιθανών βιοδεικτών απόκρισης, με σκοπό τη μετάφραση αυτών των προκλινικών ευρημάτων σε κλινικές εφαρμογές.
Description
Keywords
Επιγενετική, Καρκίνος προστάτη, Μοντέλα αλλομοσχευμάτων