Νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινινών και παραγώγων του 3β-αμινοχολικού οξέος με πιθανές αντικαρκινικές ιδιότητες
Loading...
Date
2025-10-29
Authors
Χρόνη, Αργυρώ
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο καρκίνος είναι η δεύτερη κυριότερη αιτία θνησιμότητας παγκοσμίως, με τον καρκίνο του προστάτη να αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη μορφή στους άνδρες. Σήμερα, η επιστημονική κοινότητα στρέφει το ενδιαφέρον της στην εύρεση εναλλακτικών θεραπευτικών προσεγγίσεων στοχεύοντας στην αντιμετώπιση της ανθεκτικότητας και στον περιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται από την χορήγηση των ευρέως χρησιμοποιούμενων αντικαρκινικών φαρμάκων. Η αναζήτηση νέων θεραπευτικών παραγόντων έχει οδηγήσει στη μελέτη δραστικών ενώσεων φυτικής προέλευσης, μεταξύ αυτών και η αρτεμισινίνη.
Η αρτεμισινίνη είναι ένα φυσικό προϊόν που απομονώνεται από το φυτό Artemisia annua L. και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ελονοσίας. Βασικό χαρακτηριστικό της δομής της, σχετιζόμενο με τη βιολογική δράση της, είναι μία ενδοϋπεροξειδική γέφυρα, που εντάσσεται μέσα σε έναν δακτύλιο 1,2,4-τριοξανίου. Εκτός από την ανθελονοσιακή δράση, διαθέτει ποικίλες βιολογικές ιδιότητες συμπεριλαμβανομένης της αντικαρκινικής δράσης. Εμφανίζει αξιοσημείωτη κυτταροτοξικότητα σε καρκινικές προστατικές σειρές μέσω της ενεργοποίησης μηχανισμών όπως η απόπτωση, η αναστολή του κυτταρικού κύκλου και η αποικοδόμηση του ανδρογονικού υποδοχέα. Ωστόσο, χαρακτηριστικά όπως ο μικρός χρόνος ημιζωής και η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα περιορίζουν τη χρήση της. Μια προσέγγιση για τη βελτίωση των φαρμακολογικών και φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της αποτελεί η σύζευξη μορίων αρτεμισινίνης με άλλες φαρμακοφόρες δομές μέσω του μοριακού υβριδισμού.
Ο μοριακός υβριδισμός αποτελεί μία προσέγγιση ανακάλυψης νέων ενώσεων με βελτιωμένα χαρακτηριστικά που περιλαμβάνει τη σύζευξη διαφορετικών φαρμακοφόρων δομών απευθείας ή μέσω ενός ενδιάμεσου συνδέτη. Σημαντικό εργαλείο για τον σχεδιασμό νέων υβριδικών μορίων αποτελούν τα χολικά οξέα. Πρόκειται για στεροειδή μόρια που προέρχονται από τον καταβολισμό της χοληστερόλης στο ήπαρ. Τα δομικά και λειτουργικά τους χαρακτηριστικά όπως η αμφιφιλική τους φύση και η ικανότητα να διαπερνούν τις κυτταρικές μεμβράνες, επιτρέπουν τη χρήση τους στο σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων φαρμακευτικών ενώσεων.
Στη παρούσα ερευνητική εργασία πραγματοποιήθηκε σχεδιασμός και σύνθεση μίας σειράς υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης και παραγώγων του 3β-αμινοχολικού οξέος, που περιέχουν ως συνδέτη δακτύλιο 1,2,3-τριαζολίου. Ο τριαζολικός πυρήνας είναι ένας ετεροαρωματικός δακτύλιος ο οποίος συναντάται σε πολλές φαρμακολογικά δραστικές ενώσεις με αντικαρκινικές, ανθελονοσιακές και αντιιικές ιδιότητες.
Συγκεκριμένα, συντέθηκαν πέντε υβρίδια (33, 34, 35, 36, 41) από τη σύζευξη των αρτεμισινινικών παραγώγων 7, 8, 9, 10 με τα χολικά παράγωγα 17, 19, 27, 28. Η υβριδοποίηση πραγματοποιήθηκε στη θέση C-10 των αρτεμισινινικών και C-24 των χολικών παραγώγων σχηματίζοντας έναν ενδιάμεσο 1,2,3-τριαζολικό συνδέτη. Τα χολικά οξέα προηγουμένως υπέστησαν τροποποιήσεις στις θέσεις C-7 και C-12 με την προστασία των υδροξυλομάδων τους ως μεθυλεστέρες, ενώ στη θέση C-3 έφεραν καρβονυλομάδα αλλά και 3β-ακεταμιδο και 3β-μεθυλοσουλφοναμιδική ομάδα. Τέλος, παρουσιάζεται η βιολογική δραστικότητα των ενώσεων έναντι προστατικών καρκινικών σειρών LNCaP και PC-3.
Description
Keywords
Καρκίνος του προστάτη, Αρτεμισινίνη, Χολικά οξέα, 1,2,3 τριαζόλιο, Μοριακός υβριδισμός