Γενετική αιτιολογία της διαφορικής ανταπόκρισης διπολικών ασθενών στη φαρμακευτική αγωγή
Loading...
Date
2025-06-25
Authors
Μητσοπούλου, Σταυρούλα
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Οι ψυχικές διαταραχές αποτελούν σημαντικό επιβαρυντικό παράγοντα για την παγκόσμια υγεία, υπογραμμίζοντας την επείγουσα ανάγκη για αποτελεσματικές θεραπευτικές παρεμβάσεις. Η διπολική διαταραχή είναι μια σοβαρή ψυχιατρική νόσος με περίπλοκη παθοφυσιολογία και πολυπαραγοντική αιτιολογία, που επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Στο πλαίσιο αυτό, η φαρμακογονιδιωματική στοχεύει στην εξατομίκευση της φαρμακευτικής αγωγής με βάση το γενετικό προφίλ κάθε ασθενούς, με σκοπό την αύξηση της αποτελεσματικότητας και τη μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Η φαρμακοθεραπεία της διπολικής διαταραχής περιλαμβάνει σταθεροποιητές διάθεσης, αντιψυχωσικά και αντικαταθλιπτικά φάρμακα. Αν και τα αντιψυχωσικά, όπως η αριπιπραζόλη και η αλοπεριδόλη, παίζουν καθοριστικό ρόλο στη διαχείριση της νόσου, η ανταπόκριση των ασθενών σε αυτά διαφέρει σημαντικά. Παρά τη συχνή χρήση τους, τα φαρμακογονιδιωματικά δεδομένα παραμένουν περιορισμένα.
Η παρούσα εργασία εστιάζει σε δύο γενετικές παραλλαγές: rs963468 και rs2832407. Η γενετική παραλλαγή rs963468 εντοπίζεται στο γονίδιο DRD3, το οποίο εμπλέκεται στη συναπτική πλαστικότητα και τη νευρωνική δραστηριότητα. Ο υποδοχέας D3 έχει προταθεί ως πιθανός στόχος για αντιψυχωσικά, όπως η αριπιπραζόλη, ενώ η συγκεκριμένη παραλλαγή έχει επίσης συσχετιστεί με την ανταπόκριση στην ντουλοξετίνη. Η γενετική παραλλαγή rs2832407 εντοπίζεται στο γονίδιο GRIK1, το οποίο κωδικοποιεί την υπομονάδα 1 του καϊνικού ιονοτροπικού υποδοχέα του γλουταμινικού. Η αυξημένη διεγερσιμότητα των νευρώνων λόγω υπερδραστηριότητας των υποδοχέων αυτών ενδέχεται να αυξάνει την ευπάθεια σε μανιακά επεισόδια. Παραλλαγές σε γονίδια των καϊνικών υπομονάδων έχουν σχετιστεί με την εμφάνιση διπολικής διαταραχής, ενώ ο rs2832407 έχει συνδεθεί με την ανταπόκριση στην τοπιραμάτη.
Οι παραπάνω γενετικές παραλλαγές μελετήθηκαν σε 93 Έλληνες ασθενείς με διπολική διαταραχή που λαμβάνουν θεραπεία με σταθεροποιητές διάθεσης, αντιψυχωσικά ή αντικαταθλιπτικά φάρμακα και 62 Έλληνες υγιείς. Οι γονοτυπικές αναλύσεις τον δειγμάτων πραγματοποιήθηκαν με πέψη με περιοριστικές ενδονουκλεάσες και αλληλούχιση κατά Sanger. Έπειτα, ακολούθησε έλεγχος ικανοποίησης της ισορροπίας Hardy-Weinberg και εφαρμόστηκε ακριβής έλεγχος Fisher μεταξύ των πειραματικών πληθυσμιακών ομάδων και ομάδων αναφοράς. Οι ομάδες αναφοράς που αφορούσαν τον Καυκάσιο πληθυσμό αντλήθηκαν από τη βάση δεδομένων Ensembl. Στη συνέχεια, εφαρμόστηκε ακριβής έλεγχος Fisher για τη διερεύνηση της συσχέτισης των μελετούμενων γενετικών παραλλαγών με την ανταπόκριση στα αντιψυχωσικά αριπιπραζόλη και αλοπεριδόλη, αλλά και με την εμφάνιση διπολικής διαταραχής.
Οι ομάδες που ελέγχθηκαν βρίσκονταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg, με εξαίρεση τους υγιείς για την γενετική παραλλαγή rs963468, ενώ οι αλληλομορφικές και γονοτυπικές συχνότητες εμφάνισης βρίσκονται σε συμφωνία με τους Καυκάσιους. Επιπλέον, οι στατιστικές αναλύσεις έδειξαν ότι δεν υπάρχει συσχέτιση των δύο γενετικών παραλλαγών με την ανταπόκριση των Ελλήνων διπολικών ασθενών στην αριπιπραζόλη και την αλοπεριδόλη. Για την γενετική παραλλαγή rs2832407 δεν προέκυψε συσχέτιση του με την εμφάνιση της διπολικής διαταραχής, ωστόσο για την παραλλαγή rs963468 φάνηκε να υπάρχει συσχέτιση, εύρημα που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση σε μεγαλύτερο δείγμα.
Description
Keywords
Φαρμακογονιδιωματική, Αριπιπραζόλη, Αλοπεριδόλη, Γενετικές παραλλαγές