Μελέτη επί της αναγωγής πεπτιδίων που περιέχουν ιμίνες με μεταλλικά υδρίδια σε στερεή φάση
Loading...
Date
2026-08-26
Authors
Μανδραπύλια, Αγγελική-Γεωργία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Τα πεπτίδια αποτελούν σημαντική κατηγορία βιοδραστικών μορίων με ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παραγόντων. Ωστόσο, η αξιοποίησή τους ως φαρμακευτικών ενώσεων περιορίζεται συχνά από εγγενείς ιδιότητες, όπως η χαμηλή μεταβολική και πρωτεολυτική σταθερότητα, η περιορισμένη διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών και τα μη βέλτιστα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Για τη βελτίωση των ιδιοτήτων αυτών έχουν αναπτυχθεί διάφορες στρατηγικές χημικής τροποποίησης του πεπτιδικού σκελετού, μεταξύ των οποίων η εισαγωγή μη φυσικών αμινοξέων, η κυκλοποίηση, η Ν-αλκυλίωση αμιδίων, η α-αλκυλίωση και η αντικατάσταση των πεπτιδικών αμιδικών δεσμών με ισοστερείς ομάδες.
Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε μια συνθετική προσέγγιση για την αντικατάσταση πεπτιδικών αμιδικών δεσμών από τον ισοστερή δεσμό Ψ[CH₂–NH], με αξιοποίηση της τεχνικής συμπύκνωσης πεπτιδικών τμημάτων σε στερεά φάση (Solid-Phase Fragment Condensation, SPFC). Η συγκεκριμένη τροποποίηση του πεπτιδικού σκελετού παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς μπορεί να περιορίσει την υδρόλυση και την πρωτεολυτική αποικοδόμηση των πεπτιδίων και, κατ’ επέκταση, να συμβάλει στη βελτίωση της σταθερότητας, της βιοδιαθεσιμότητας και των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους.
Η συνθετική στρατηγική βασίστηκε στη χρήση C-τελικών α-αμινοαλδεϋδών πεπτιδίων ως αλκυλιωτικών παραγόντων. Αρχικά, παρασκευάστηκαν Fmoc-προστατευμένες πεπτιδικές αλκοόλες σε ρητίνη 2-χλωροτριτυλίου (CLTR), ακολουθώντας τη στρατηγική Fmoc/tBu της πεπτιδικής σύνθεσης σε στερεά φάση. Μετά την αποδέσμευσή τους από τη ρητίνη, οι πεπτιδικές αλκοόλες οξειδώθηκαν σε ήπιες συνθήκες με Dess–Martin periodinane (DMP), οδηγώντας στις αντίστοιχες Fmoc-προστατευμένες πεπτιδικές αλδεΰδες. Η χρήση του DMP επέτρεψε την αποτελεσματική μετατροπή των αλκοολών στις επιθυμητές αλδεΰδες, με ελεγχόμενες συνθήκες αντίδρασης και υψηλή μετατροπή.
Στη συνέχεια, οι παραγόμενες πεπτιδικές αλδεΰδες υποβλήθηκαν σε αναγωγική αμίνωση επί της ρητίνης με το Ν-τελικό άκρο πεπτιδικών αλυσίδων προσδεδεμένων στη ρητίνη. Μέσω της διαδικασίας αυτής επιτεύχθηκε η ενσωμάτωση του ισοστερούς Ψ[CH₂–NH] απευθείας στον πεπτιδικό σκελετό, παρέχοντας μια συγκλίνουσα και ευέλικτη μέθοδο για την παρασκευή τροποποιημένων πεπτιδίων και μεγαλύτερων πεπτιδικών τμημάτων. Ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στον έλεγχο της επιμερίωσης του α-άνθρακα της αμινοαλδεΰδης, καθώς η διατήρηση της στερεοχημικής ακεραιότητας αποτελεί σημαντική παράμετρο για την επιτυχή εφαρμογή της μεθοδολογίας.
Συνολικά, η συγκεκριμένη προσέγγιση αποτελεί μια αποτελεσματική και ευέλικτη μεθοδολογία για την ενσωμάτωση του ισοστερούς Ψ[CH₂–NH] σε πεπτιδικές αλληλουχίες και μπορεί να αξιοποιηθεί στη σύνθεση πεπτιδομιμητικών ενώσεων και πεπτιδίων με βελτιωμένα χαρακτηριστικά σταθερότητας και φαρμακολογικού ενδιαφέροντος. Η δυνατότητα εφαρμογής της σε συνθετικά απαιτητικές πεπτιδικές αλληλουχίες καθιστά τη μεθοδολογία ιδιαίτερα χρήσιμη για συγκλίνουσες στρατηγικές σύνθεσης και για τον σχεδιασμό νέων τροποποιημένων πεπτιδικών ενώσεων.
Description
Keywords
Σύνθεση πεπτιδίων, Σύνθεση πεπτιδίων σε στερεά φάση, Συμπύκνωση πεπτιδικών τμημάτων σε στερεά φάση, Πεπτιδικές αλδεΰδες, α-Αμινοαλδεΰδες, Ισοστερής ομάδα Ψ[CH₂–NH], Αναγωγική αμίνωση, Περιοδινάνιο Dess–Martin (DMP), Πεπτιδομιμητικά, Τροποποίηση του πεπτιδικού σκελετού