Σχεδιασμός, σύνθεση και διαμορφωτική μελέτη αναλόγων της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) που εμπλέκονται στον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο
Loading...
Date
2024-12-20
Authors
Μπινιάρη, Γεωργία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (GnRH ή LHRH) αποτελεί ένα δεκαπεπτίδιο που ρυθμίζει την έκκριση των γοναδοτροπινών FSH και LH αλλά και τη λειτουργία του αναπαραγωγικού άξονα. Μεταβολές στη δράση της σχετίζονται με προβλήματα γονιμότητας και ορμονοεξαρτώμενους καρκίνους στους οποίους παρατηρείται μεγάλος αριθμός των υποδοχέων της GnRH (GnRHR). Μία από τις υπάρχουσες θεραπείες είναι η χορήγηση τροποποιημένων πεπτιδικών αναλόγων της GnRH που παρουσιάζουν μικρό χρόνο ημιζωής λόγω της πρωτεολυτικής αποικοδόμησης που υφίστανται. Μία άλλη θεραπευτική λύση είναι η χορήγηση κυτταροτοξικών ουσιών που δρουν ισχυρά και αποτελεσματικά, αλλά χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση σοβαρών παρενεργειών. Το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας επικεντρώνεται στην ανάπτυξη μίας στοχευμένης θεραπείας με βελτιωμένη αποτελεσματικότητα και μειωμένες παρενέργειες.
Στα πλαίσια της διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός και η σύνθεση πεπτιδικών αναλόγων της GnRH με αγωνιστική και ανταγωνιστική δράση. Το καρβοξυ-τελικό άκρο των αγωνιστικών αναλόγων τροποποιήθηκε σύμφωνα με την αλληλουχία του Leuprolide, ενώ το ανταγωνιστικό ανάλογο συντέθηκε βασιζόμενο στην αλληλουχία του Cetrorelix. Στη θέση 6 των πεπτιδικών αναλόγων χρησιμοποιήθηκαν αμινοξέα D-διαμόρφωσης με τροποποιημένη πλάγια αλυσίδα, ώστε να ενσωματωθεί στο μόριο μία θειολομάδα. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός και η σύνθεση αναλόγων της κυτταροτοξικής ένωσης μιτοξανδρόνης με σκοπό την εισαγωγή μίας θειολομάδας. Ο απώτερος στόχος της διδακτορικής διατριβής ήταν η σύνθεση συζευγμάτων αποτελούμενων από ένα πεπτιδικό ανάλογο της GnRH και ένα ανάλογο της μιτοξανδρόνης συνδεδεμένων μέσω δισουλφιδικού δεσμού. Σκοπός αυτών των συζευγμάτων είναι η δέσμευση του πεπτιδικού αναλόγου στον υποδοχέα της GnRH και η απελευθέρωση του αναλόγου της μιτοξανδρόνης μετά την αναγωγή του δισουλφιδικού δεσμού με τη βοήθεια του συστήματος της θειορεδοξίνης.
Πραγματοποιήθηκε διαμορφωτική μελέτη με τη χρήση τεχνικών Μοριακής Μοντελοποίησης των αγωνιστικών πεπτιδικών ανάλογων της GnRH και των αντίστοιχων συζευγμάτων τους. Επιπλέον, όλα τα ανάλογα μελετήθηκαν μέσω 1D και 2D Φασματοσκοπίας Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (NMR). Οι μελέτες παρείχαν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τη διαμόρφωση των αναλόγων. Το πιο υποσχόμενο σύζευγμα μελετήθηκε για την ικανότητα αναγωγής του δισουλφιδικού δεσμού από το σύστημα της θειορεδοξίνης και τη σταθερότητά του κατά τη διάρκεια μακροπρόθεσμης αποθήκευσης σε διαφορετικές μορφές (υγρό/ στερεό) και θερμοκρασίες.
Description
Keywords
Ορμονοεξαρτώμενος καρκίνος, Αγωνιστές, Ανταγωνιστές, Μιτοξανδρόνη, Δισουλφιδικός δεσμός, Θειορεδοξίνη, Μοριακή μοντελοποίηση, Φασματοσκοπία NMR, Σταθερότητα, Στοχευμένη θεραπεία