Συμμετοχή σημαντικών παραγόντων έναρξης της μετάφρασης σε κυτταρικές σειρές μελανώματος
Loading...
Date
2024-01-09
Authors
Πετροπούλου, Αντωνία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Το μελάνωμα αποτελεί έναν εξαιρετικά επιθετικό τύπο καρκίνου του δέρματος, με χαμηλή ποσοστιαία επιβίωση σε προχωρημένα στάδια και υψηλή μεταστατική ικανότητα. H ανάπτυξή του επηρεάζεται τόσο από κληρονομικούς όσο και από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Το Vemurafenib, ένας αναστολέας της πιο συχνής μετάλλαξης που απαντάται στο μελάνωμα BRAFV600E, προσφέρει αποτελεσματική στοχεύουσα θεραπεία, αλλά συχνά οι ασθενείς εμφανίζουν ανθεκτικότητα. Παράλληλα, στο μελάνωμα, έχει παρατηρηθεί απορρύθμιση της έκφρασης πολλών ευκαρυωτικών παραγόντων έναρξης της μετάφρασης και φαίνεται ότι οι αλλαγές αυτές ίσως παίζουν κομβικό ρόλο στην ανάπτυξη και ανθεκτικότητα του μελανώματος. Στην παρούσα εργασία, έγινε μελέτη του ρόλου του παράγοντα eIF3j σε κυτταρικές σειρές μελανώματος και της πιθανής συμμετοχής τους στις αντίστοιχες ανθεκτικές στο Vemurafenib BRAFV600E-μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές (A375 VR, Sk-Mel-5 VR). O παράγοντας eIF3j, αποτελεί μια αρκετά συντηρημένη υπομονάδα του παράγοντα eIF3 και παίζει καθοριστικό ρόλο τόσο στην έναρξη της μετάφρασης, όσο και στον τερματισμό και στην ανακύκλωση των ριβοσωμάτων. Αρχικά, παρατηρήθηκε ότι ο παράγοντας eIF3j εκφράζεται διαφορικά στις ανθεκτικές και μη κυτταρικές σειρές μελανώματος. Για την περαιτέρω μελέτη του ρόλου του eIF3j στην έναρξη της πρωτεϊνοσύνθεσης και την κυτταρική σηματοδότηση, δημιουργήθηκαν ευαίσθητες κυτταρικές σειρές (A375, Sk-Mel-5) που υπερεκφράζουν σταθερά τον eIF3j. Στα μεταστατικά κύτταρα Sk-Mel-5 που έγινε υπερέκφραση του παράγοντα, σημειώθηκε μείωση τόσο στον πολλαπλασιασμό όσο και στη μεταστατικότητα, ενώ παράλληλα οδήγησε σε σημαντική μείωση της βιωσιμότητας των μεταστατικών κυττάρων παρουσία Vemurafenib, υποδηλώνοντας πιθανή ευαισθησία. Παράλληλα, η υπερέκφραση του eIF3j επηρέασε την έκφραση των άλλων υπομονάδων eIF3, επιβεβαιώνοντας την πολυπλοκότητα του μηχανισμού συναρμολόγησης του eIF3 και την αλληλεπίδρασή τους. Τέλος, παρατηρήθηκαν αλλαγές σε σηματοδοτικά μονοπάτια εντός των κυττάρων και στις δυο κυτταρικές σειρές, όπως η ενεργοποίηση του μονοπατιού MAPK, αλλαγές στο σηματοδοτικό μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR, διαφορετικές αντιδράσεις στη φωσφορυλίωση του eIF4E και των πρωτεϊνών 4EBPs, καθώς και αντίθετη απόκριση στη φωσφορυλίωση του eIF2a. Ωστόσο, ο παράγοντας eIF3j δεν φαίνεται να επηρεάζει τον συνολικό ρυθμό πρωτεϊνοσύνθεσης αλλά να διαδραματίζει έναν πιο εξειδικευμένο ρόλο μέσα στο κύτταρο. Αυτά τα ευρήματα, λοιπόν, προσφέρουν μια πρώτη εκτίμηση του βιολογικού ρόλου του παράγοντα eIF3j σε διάφορα στάδια των μελανοκυττάρων και φαίνεται να ανοίγουν νέους ορίζοντες για την κατανόηση της πολυπλοκότητας του μελανώματος, προσφέροντας παράλληλα προοπτικές για πιθανές θεραπευτικές προσεγγίσεις καθώς συνδέεται με αλλαγές στη σηματοδότηση των μελανοκυττάρων και πιθανόν με μηχανισμούς απόκτησης ανθεκτικότητας κυρίως στα μεταστατικά κύτταρα.
Description
Keywords
Μελάνωμα, Ανθεκτικότητα στο Vemurafenib, Παράγοντας έναρξης της μετάφρασης eIF3j