Σχεδιασμός και σύνθεση νέων ανταγωνιστών του υποδοχέα της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης FSΗ

Thumbnail Image
Date
Authors
Eξαπηχείδου, Ιουλία-Αντωνία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο υποδοχέας της θυλακιοτρόπου ορμόνης (follicle stimulating hormone receptor, FSHR) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του ανθρώπινου αναπαραγωγικού συστήματος. Ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων που είναι συζευγμένοι με G πρωτεΐνες (GPCRs) και αποτελείται από μία μεγάλη Ν-τελική εξωκυττάρια περιοχή στην οποία συνδέεται ο ενδογενής προσδέτης FSH και μία διαμεμβρανική περιοχή επτά ελίκων. Η πρόσδεση της FSH στον FSHR οδηγεί στην ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού cAMP/PKA με αποτέλεσμα τη ρύθμιση της στεροειδογένεσης στις γονάδες. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες αναφέρουν έκφραση του FSHR στον λιπώδη ιστό και συσχετίζουν την αύξηση του σπλαχνικού λίπους με την εμμηνοπαυσιακή περίοδο λόγω των αυξημένων επιπέδων της FSH. Βάσει αυτών, ο FSHR θεωρείται νέος υποψήφιος μοριακός στόχος για τη θεραπευτική αντιμετώπιση μεταβολικών νοσημάτων που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση. Διάφορες συνθετικές ενώσεις έχουν χαρακτηριστεί ως προσδέτες του FSHR, ενώ κατάλληλα υποκατεστημένα τετραϋδροκινολινικά παράγωγα έχουν εμφανίσει FSHR ανταγωνιστική δράση. Η παρούσα εργασία εστιάζει στον σχεδιασμό και την σύνθεση νέων μικρών μορίων με πιθανή ανταγωνιστική δράση έναντι του FSHR. Για τον σκοπό αυτό, στα πλαίσια της μελέτης σχεδιάσθηκαν και συντέθηκαν νέα 3,4-διυδροκινοξαλινονικά παράγωγα προκειμένου να ελεγχθούν ως προς την ικανότητά τους να δρουν ως ανταγωνιστές του FSHR. Συγκεκριμένα τα νέα μόρια φέρουν κατάλληλους υποκαταστάτες στις θέσεις 1,4 και 7 του βασικού σκελετού οι οποίοι έχουν αποδειχθεί ότι συνεισφέρουν σημαντικά στην FSHR ανταγωνιστική δράση γνωστών τετραϋδροκινολινικών ανταγωνιστών του FHSR. Η σύνθεση των νέων ενώσεων στηρίχθηκε σε μία απλή μεθοδολογία έξι σταδίων η οποία περιλάμβανε αρχικώς την ανοικοδόμηση του 3,4-διυδροκινοξαλινονικού σκελετού από εμπορικώς διαθέσιμη o-φαινυλενεδιαμίνη και ακολούθως την σταδιακή εισαγωγή των υποκαταστατών στις αντίστοιχες θέσεις. Το δεύτερο τμήμα της παρούσας εργασίας αφορά στο σχεδιασμό και τη σύνθεση διμερών ενώσεων με πιθανή ανταγωνιστική δράση έναντι του FSHR. Ο σχεδιασμός των νέων μορίων βασίστηκε σε βιβλιογραφικά δεδομένα που αναφέρουν διμερισμό του υποδοχέα και FSHR ανταγωνιστική δράση διμερών τετραϋδροκινολινικών παραγώγων. Για το σκοπό αυτό, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση δύο μονομερών υποστρωμάτων και η ακόλουθη σύζευξη τους μέσω της καταλυόμενης από χαλκό αντίδρασης κυκλοπροσθήκης μεταξύ αλκυνίου-αζιδίου (CuAAC). Η βιολογική αποτίμηση της δράσης των νέων ενώσεων έναντι του FSHR αναμένεται.
Description
Keywords
Εμμηνόπαυση, Λιπώδης ιστός, Ανταγωνιστής, Διμερές, 3,4-διυδοκινοξαλινονικα παράγωγα, CuAAC αντίδραση
Citation