Ανάπτυξη ενέσιμων υδροπηκτωμάτων από αποκρίσιμα συμπολυμερή
Loading...
Date
2024-03
Authors
Μοσχίδη, Αικατερίνη-Αριάδνη
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Οι υδρογέλες είναι τρισδιάστατα δίκτυα πολυμερικών αλυσίδων ικανά να συγκρατούν μεγάλες
ποσότητες νερού, χαρακτηριστικό που τις προσομοιάζει με την έξω-κυτταρική μήτρα εμφανίζοντας
ομοιότητες με βιολογικούς ιστούς. Κυρίως λόγω αυτού, αλλά και άλλων χαρακτηριστικών που
πρέπει να πληρούν, όπως βιοσυμβατότητα και βιοαποικοδομησιμότητα έχουν προσελκύσει
τεράστιο ενδιαφέρον για έρευνα και ανάπτυξη. Ανάλογα με τις μηχανικές τους ιδιότητες, οι οποίες
σε πολλές περιπτώσεις διερευνώνται μέσω της ρεολογίας, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε
διάφορες εφαρμογές. Σε συνδυασμό με την τόσο καλή βιοσυμβατότητά τους, οι εφαρμογές αυτές
μπορούν να εστιαστούν σε βίο-εφαρμογές. Για παράδειγμα, υδρογέλες που αποκρίνονται στην
διάτμηση με σημαντική μείωση στην τιμή του ιξώδους τους, δηλαδή εμφανίζουν ρεο-λέπτυνση,
θεωρούνται κατάλληλες για ενέσιμες εφαρμογές. Αυτό, συνδυαστικά με άλλους παράγοντες που
μπορεί να πληρούνται, όπως είναι η απόκριση του υλικού σε εξωτερικούς παράγοντες, είναι δυνατό
να το καταστήσει καλό υποψήφιο υλικό για μια εφαρμογή, όπως είναι τα συστήματα στοχευμένης
μεταφοράς και αποδέσμευσης φαρμάκου.
Όσο αφορά την πηγή των πολυμερών που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη υδρογελών,
προτιμώνται κυρίως φυσικά πολυμερή όπως πολυσακχαρίτες και πολυπεπτίδια-πρωτεΐνες. Αυτό
συμβαίνει, καθώς προσδίδουν στο πολυμερικό υλικό, βιοσυμβατότητα απουσία
κυτταροτοξικότητας και βιοαποικοδόμηση. Επιπλέον, ένα άλλο κριτήριο που λαμβάνεται υπόψιν για
την επιλογή των πολυμερών είναι η απόκρισή τους. Τα αποκρινόμενα πολυμερή αποτελούν
δυναμικά συστήματα τα οποία μέσω ενός ερεθίσματος (π.χ. αλλαγή θερμοκρασίας) μπορούν να
μεταβούν από υγρή σε gel κατάσταση (sol to gel transition). Μια ακόμα εφαρμογή αυτών των
συστημάτων είναι ως υλικό έγχυσης σε 3D printing.
Στην παρούσα διπλωματική εργασία εξετάστηκε ένα σύστημα δύο αποκρινόμενων
συμπολυμερών, ενός pH-αποκρινόμενου (πόλυ(ακριλικού) οξέος εμβολιασμένου με υδρόφοβη
πολύ(L-λυσίνη), PAA-g-P(b-LL)) και ενός θέρμο-αποκρινόμενου (αλγινικού εμβολιασμένου με δύο
διαφορετικών ειδών θέρμο-αποκρινόμενες αλυσίδες, Alg-g-P(NIPAM86-co-NtBAM14)-g-PNIPAM). Το
σύστημα μελετήθηκε σε σταθερό pH = 7.4 (φυσιολογικό pH ανθρώπινου οργανισμού), εστιάζοντας
στην θέρμο-αποκρινόμενη συμπεριφορά του.
Αρχικά συντέθηκε το συμπολυμερές PAA-g-P(b-LL) και χαρακτηρίστηκε με την πειραματική
τεχνική φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου(H+ NMR), ώστε να βρεθεί
η πυκνότητα εμβολιασμού του, η οποία είναι ίση με 3.5 % mol/mol. Δηλαδή, εμβολιάστηκαν 4.5
αλυσίδες υδρόφοβης πολύ(L-λυσίνης) (P(b-LL)) ανά 1 αλυσίδα πολύ(ακρυλικού οξέος) (PAA). Το
πολυμερές αυτό σχηματίζει υδρογέλες που εμφανίζουν ελαστική συμπεριφορά με υψηλά μέτρα
ελαστικότητας σε σχετικά μικρή συγκέντρωση (π.χ. 1 wt%) συγκριτικά με άλλα παρόμοια συστήματα
υδρογελών. Επιπλέον, παρουσιάζει μια αξιοσημείωτη αντίσταση στη θερμοκρασία λόγω υψηλής
υδροφοβικότητας των stickers (P(b-LL)) τα οποία σχηματίζουν σταθερές συνδέσεις (φυσικές
διασταυρώσεις) που αντιστέκονται στην ενισχυμένη θερμική μοριακή κίνηση.
Το συμπολυμερές (PAA-g-P(b-LL)) εξετάστηκε ως ενισχυτικός παράγοντας σε δείγματα τα οποία
αποτελούνταν από 5 wt% Alg-g-HGC, μέρος του οποίου αντικαθιστόταν κάθε φορά με PAA-g-P(b-LL)
σε ποσοστό 0.5, 0.75 και 1 wt% PAA-g-P(b-LL). Η παρουσία του PAA-g-P(b-LL) επιφέρει αξιοσημείωτη
επίδραση στην θέρμο-απόκριση του Alg-g-HGC το οποίο σχηματίζει υδρογέλες με αύξηση της
θερμοκρασίας, καθώς οι πλευρικές του αλυσίδες διασυνδέονται μέσω υδρόφοβων
αλληλεπιδράσεων εμφανίζοντας sol-gel συμπεριφορά. Αποδείχτηκε ότι υφίσταται αλληλεπίδραση
των θέρμο-ευαίσθητων πλευρικών αλυσίδων του Alg-g-HGC με τις υδρόφοβες πλευρικές αλυσίδες
P(b-LL) του PAA-g-P(b-LL) και κατ’ επέκταση σχηματισμός μικτών υδρόφοβων κόμβων
αποτελούμενων από b-LL με PNIPAM ή/και PNIPAM86-co-NtBAM14. Η δημιουργία μικτού δικτύου
από τα δύο συμπολυμερή προκαλεί ενίσχυση του ελαστικού μέτρου G’ τόσο σε χαμηλές όσο και σε υψηλές θερμοκρασίες εις βάρος του εύρους της θερμοπάχυνσης (αύξηση ιξώδους με την
θερμοκρασία). Επιπλέον, καθώς αυξάνεται το ποσοστό PAA-g-P(b-LL) στο σύστημα μειώνεται η
θερμοκρασία έναρξης των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων που οδηγούν στο σχηματισμό δικτύου (Tc,
thermothickening) και παρατηρείται πολυδιασπορά στη σύσταση των σχηματιζόμενων υδρόφοβων
κόμβων του δικτύου. Το γεγονός αυτό, δηλαδή ότι ένα μέρος των μικτών κόμβων που σχηματίζονται
θα είναι πλούσιο σε P(NIPAM86-co-NtBAM14) και ένα άλλο μέρος πλούσιο σε PNIPAM, οδηγεί στην
διαφοροποίηση της θερμοκρασίας έναρξης των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων. Οι θέρμοευαίσθητες αλυσίδες P(NIPAM86-co-NtBAM14) του ALG-g-HGC θα δημιουργούν φυσικές
διασυνδέσεις σε χαμηλότερη θερμοκρασία από τις αλυσίδες P(NIPAM), καθότι είναι πιο υδρόφοβες
(ενσωμάτωση NtBAM).
Ακόμα εξετάστηκε η επίδραση της ιοντικής ισχύος στο σύστημα 4.25% Alg-g-HGC / 0.75% PAA-gP(b-LL) με παρουσία άλατος NaCl. Η προσθήκη άλατος επιδράει στην πολυηλεκτολυτική
συμπεριφορά (επί των απωστικών δυνάμεων γειτονικών αρνητικών φορτίων) της κύριας αλυσίδας
των δύο συμπολυμερών (ALGINATE, poly(acrylic acid) PAA), καθώς φέρουν ασθενείς ομάδες -COOH
οι οποίες είναι φορτισμένες σε μεγάλο βαθμό σε pH = 7.4. Αυτό συμβαίνει λόγω του ότι η τιμή του
pH των μιγμάτων είναι μεγαλύτερη από την τιμή pKa της κύριας αλυσίδας των συμπολυμερών
(pkaPAA = 4.5, pkaAlg = 3.2). Η επίδραση της ιοντικής ισχύος σχετίζεται με το φαινόμενο της
προάσπισης των φορτίων που συναντάται σε διαλύματα και υδροπηκτώματα πολυαμφολυτών.
Συγκεκριμένα, σε μικρές συγκεντρώσεις άλατος NaCl το δίκτυο συνεχώς ενισχύεται και εμφανίζει
μια κρίσιμη τιμή μετά την οποία πλέον το σύστημα αποδυναμώνεται και σημειώνεται πτώση στις
μηχανικές ιδιότητές του.
Στα συστήματα αυτά (με ή χωρίς την παρουσία άλατος), αναλόγως με τη σύσταση του μίγματος
των συμπολυμερών παρατηρούνται δύο βασικές συμπεριφορές. Τα συστήματα υψηλών συστάσεων
PAA-g-P(b-LL) (>= 0.75 %) και χαμηλών ιοντικών ισχύων (<= 0.15 Μ NaCl) λόγω της σημαντικής
μηχανικής ενίσχυσης δεν εμφανίζουν Tgel και παρουσιάζουν μια μετάβαση από κατάσταση μαλακής
γέλης σε κατάσταση σκληρής γέλης (soft-strong gel transition). Τα υπόλοιπα συστήματα
παρουσιάζουν μια μετάβαση από υγρή κατάσταση σε κατάσταση γέλης (sol-gel transition) στην
χαρακτηριστική θερμοκρασία Tgel.
Σε κάθε περίπτωση η δομή που αντιστοιχεί σε υψηλές θερμοκρασίες είναι μια πιο ισχυρή δομή,
λιγότερο ιξώδης, λόγω ισχυρότερων διαμοριακών δυνάμεων (αύξηση των υδρόφοβων
αλληλεπιδράσεων από την συμμετοχή των θέρμο-ευαίσθητων πλευρικών αλυσίδων του Alg-g-HGC)
και συνεπώς αυξημένου αριθμού διασυνδέσεων στο δίκτυο. Επιπρόσθετα, όλα τα συστήματα
εμφανίζουν ελαστική απόκριση, με την γραμμική ιξωδοελαστική περιοχή (LVR) να εκτείνεται σε
περίπου 4 τάξεις μεγέθους % παραμόρφωσης (10-2
-102
), εξαιρετική αντιστρεπτή απόκριση στην
θερμοκρασία και ρεο-λέπτυνση (shear thinning) η οποία είναι χαρακτηριστική συμπεριφορά
φυσικώς διασυνδεδεμένων υδροπηκτωμάτων και σημαντική για εφαρμογές όπως είναι η έγχυση
μέσω βελόνας (injectability) και 3D εκτύπωσης (3D printing). Τέλος, όλα τα συστήματα που
εξετάστηκαν είναι αυτό-ιάσιμα και κατάλληλα για εφαρμογές μέσω έγχυσης από βελόνες υψηλών
gauge.
Description
Keywords
Αποκρίσιμα πολυμερή, Ενεσιμότητα, PAA-g-P(b-LL), Alg-g-P(NIPAM86-co-NtBAM14)-g-PNIPAM)