Ανάπτυξη ενέσιμων υδροπηκτωμάτων από αποκρίσιμα συμπολυμερή
| datacite.contributor.RelatedPerson | Κωνσταντίνος Δάσιος | |
| datacite.contributor.RelatedPerson | Βαγγέλης Δασκαλάκης | |
| datacite.contributor.Supervisor | Κωνσταντίνος Τσιτσιλιάνης | |
| dc.contributor.author | Μοσχίδη, Αικατερίνη-Αριάδνη | |
| dc.contributor.other | Moschidi, Aikaterini-Ariadni | |
| dc.date.accessioned | 2024-03-26T06:38:04Z | |
| dc.date.available | 2024-03-26T06:38:04Z | |
| dc.date.issued | 2024-03 | |
| dc.degree | graduateThesis | |
| dc.description.abstract | Οι υδρογέλες είναι τρισδιάστατα δίκτυα πολυμερικών αλυσίδων ικανά να συγκρατούν μεγάλες ποσότητες νερού, χαρακτηριστικό που τις προσομοιάζει με την έξω-κυτταρική μήτρα εμφανίζοντας ομοιότητες με βιολογικούς ιστούς. Κυρίως λόγω αυτού, αλλά και άλλων χαρακτηριστικών που πρέπει να πληρούν, όπως βιοσυμβατότητα και βιοαποικοδομησιμότητα έχουν προσελκύσει τεράστιο ενδιαφέρον για έρευνα και ανάπτυξη. Ανάλογα με τις μηχανικές τους ιδιότητες, οι οποίες σε πολλές περιπτώσεις διερευνώνται μέσω της ρεολογίας, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε διάφορες εφαρμογές. Σε συνδυασμό με την τόσο καλή βιοσυμβατότητά τους, οι εφαρμογές αυτές μπορούν να εστιαστούν σε βίο-εφαρμογές. Για παράδειγμα, υδρογέλες που αποκρίνονται στην διάτμηση με σημαντική μείωση στην τιμή του ιξώδους τους, δηλαδή εμφανίζουν ρεο-λέπτυνση, θεωρούνται κατάλληλες για ενέσιμες εφαρμογές. Αυτό, συνδυαστικά με άλλους παράγοντες που μπορεί να πληρούνται, όπως είναι η απόκριση του υλικού σε εξωτερικούς παράγοντες, είναι δυνατό να το καταστήσει καλό υποψήφιο υλικό για μια εφαρμογή, όπως είναι τα συστήματα στοχευμένης μεταφοράς και αποδέσμευσης φαρμάκου. Όσο αφορά την πηγή των πολυμερών που χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη υδρογελών, προτιμώνται κυρίως φυσικά πολυμερή όπως πολυσακχαρίτες και πολυπεπτίδια-πρωτεΐνες. Αυτό συμβαίνει, καθώς προσδίδουν στο πολυμερικό υλικό, βιοσυμβατότητα απουσία κυτταροτοξικότητας και βιοαποικοδόμηση. Επιπλέον, ένα άλλο κριτήριο που λαμβάνεται υπόψιν για την επιλογή των πολυμερών είναι η απόκρισή τους. Τα αποκρινόμενα πολυμερή αποτελούν δυναμικά συστήματα τα οποία μέσω ενός ερεθίσματος (π.χ. αλλαγή θερμοκρασίας) μπορούν να μεταβούν από υγρή σε gel κατάσταση (sol to gel transition). Μια ακόμα εφαρμογή αυτών των συστημάτων είναι ως υλικό έγχυσης σε 3D printing. Στην παρούσα διπλωματική εργασία εξετάστηκε ένα σύστημα δύο αποκρινόμενων συμπολυμερών, ενός pH-αποκρινόμενου (πόλυ(ακριλικού) οξέος εμβολιασμένου με υδρόφοβη πολύ(L-λυσίνη), PAA-g-P(b-LL)) και ενός θέρμο-αποκρινόμενου (αλγινικού εμβολιασμένου με δύο διαφορετικών ειδών θέρμο-αποκρινόμενες αλυσίδες, Alg-g-P(NIPAM86-co-NtBAM14)-g-PNIPAM). Το σύστημα μελετήθηκε σε σταθερό pH = 7.4 (φυσιολογικό pH ανθρώπινου οργανισμού), εστιάζοντας στην θέρμο-αποκρινόμενη συμπεριφορά του. Αρχικά συντέθηκε το συμπολυμερές PAA-g-P(b-LL) και χαρακτηρίστηκε με την πειραματική τεχνική φασματοσκοπίας πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου(H+ NMR), ώστε να βρεθεί η πυκνότητα εμβολιασμού του, η οποία είναι ίση με 3.5 % mol/mol. Δηλαδή, εμβολιάστηκαν 4.5 αλυσίδες υδρόφοβης πολύ(L-λυσίνης) (P(b-LL)) ανά 1 αλυσίδα πολύ(ακρυλικού οξέος) (PAA). Το πολυμερές αυτό σχηματίζει υδρογέλες που εμφανίζουν ελαστική συμπεριφορά με υψηλά μέτρα ελαστικότητας σε σχετικά μικρή συγκέντρωση (π.χ. 1 wt%) συγκριτικά με άλλα παρόμοια συστήματα υδρογελών. Επιπλέον, παρουσιάζει μια αξιοσημείωτη αντίσταση στη θερμοκρασία λόγω υψηλής υδροφοβικότητας των stickers (P(b-LL)) τα οποία σχηματίζουν σταθερές συνδέσεις (φυσικές διασταυρώσεις) που αντιστέκονται στην ενισχυμένη θερμική μοριακή κίνηση. Το συμπολυμερές (PAA-g-P(b-LL)) εξετάστηκε ως ενισχυτικός παράγοντας σε δείγματα τα οποία αποτελούνταν από 5 wt% Alg-g-HGC, μέρος του οποίου αντικαθιστόταν κάθε φορά με PAA-g-P(b-LL) σε ποσοστό 0.5, 0.75 και 1 wt% PAA-g-P(b-LL). Η παρουσία του PAA-g-P(b-LL) επιφέρει αξιοσημείωτη επίδραση στην θέρμο-απόκριση του Alg-g-HGC το οποίο σχηματίζει υδρογέλες με αύξηση της θερμοκρασίας, καθώς οι πλευρικές του αλυσίδες διασυνδέονται μέσω υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων εμφανίζοντας sol-gel συμπεριφορά. Αποδείχτηκε ότι υφίσταται αλληλεπίδραση των θέρμο-ευαίσθητων πλευρικών αλυσίδων του Alg-g-HGC με τις υδρόφοβες πλευρικές αλυσίδες P(b-LL) του PAA-g-P(b-LL) και κατ’ επέκταση σχηματισμός μικτών υδρόφοβων κόμβων αποτελούμενων από b-LL με PNIPAM ή/και PNIPAM86-co-NtBAM14. Η δημιουργία μικτού δικτύου από τα δύο συμπολυμερή προκαλεί ενίσχυση του ελαστικού μέτρου G’ τόσο σε χαμηλές όσο και σε υψηλές θερμοκρασίες εις βάρος του εύρους της θερμοπάχυνσης (αύξηση ιξώδους με την θερμοκρασία). Επιπλέον, καθώς αυξάνεται το ποσοστό PAA-g-P(b-LL) στο σύστημα μειώνεται η θερμοκρασία έναρξης των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων που οδηγούν στο σχηματισμό δικτύου (Tc, thermothickening) και παρατηρείται πολυδιασπορά στη σύσταση των σχηματιζόμενων υδρόφοβων κόμβων του δικτύου. Το γεγονός αυτό, δηλαδή ότι ένα μέρος των μικτών κόμβων που σχηματίζονται θα είναι πλούσιο σε P(NIPAM86-co-NtBAM14) και ένα άλλο μέρος πλούσιο σε PNIPAM, οδηγεί στην διαφοροποίηση της θερμοκρασίας έναρξης των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων. Οι θέρμοευαίσθητες αλυσίδες P(NIPAM86-co-NtBAM14) του ALG-g-HGC θα δημιουργούν φυσικές διασυνδέσεις σε χαμηλότερη θερμοκρασία από τις αλυσίδες P(NIPAM), καθότι είναι πιο υδρόφοβες (ενσωμάτωση NtBAM). Ακόμα εξετάστηκε η επίδραση της ιοντικής ισχύος στο σύστημα 4.25% Alg-g-HGC / 0.75% PAA-gP(b-LL) με παρουσία άλατος NaCl. Η προσθήκη άλατος επιδράει στην πολυηλεκτολυτική συμπεριφορά (επί των απωστικών δυνάμεων γειτονικών αρνητικών φορτίων) της κύριας αλυσίδας των δύο συμπολυμερών (ALGINATE, poly(acrylic acid) PAA), καθώς φέρουν ασθενείς ομάδες -COOH οι οποίες είναι φορτισμένες σε μεγάλο βαθμό σε pH = 7.4. Αυτό συμβαίνει λόγω του ότι η τιμή του pH των μιγμάτων είναι μεγαλύτερη από την τιμή pKa της κύριας αλυσίδας των συμπολυμερών (pkaPAA = 4.5, pkaAlg = 3.2). Η επίδραση της ιοντικής ισχύος σχετίζεται με το φαινόμενο της προάσπισης των φορτίων που συναντάται σε διαλύματα και υδροπηκτώματα πολυαμφολυτών. Συγκεκριμένα, σε μικρές συγκεντρώσεις άλατος NaCl το δίκτυο συνεχώς ενισχύεται και εμφανίζει μια κρίσιμη τιμή μετά την οποία πλέον το σύστημα αποδυναμώνεται και σημειώνεται πτώση στις μηχανικές ιδιότητές του. Στα συστήματα αυτά (με ή χωρίς την παρουσία άλατος), αναλόγως με τη σύσταση του μίγματος των συμπολυμερών παρατηρούνται δύο βασικές συμπεριφορές. Τα συστήματα υψηλών συστάσεων PAA-g-P(b-LL) (>= 0.75 %) και χαμηλών ιοντικών ισχύων (<= 0.15 Μ NaCl) λόγω της σημαντικής μηχανικής ενίσχυσης δεν εμφανίζουν Tgel και παρουσιάζουν μια μετάβαση από κατάσταση μαλακής γέλης σε κατάσταση σκληρής γέλης (soft-strong gel transition). Τα υπόλοιπα συστήματα παρουσιάζουν μια μετάβαση από υγρή κατάσταση σε κατάσταση γέλης (sol-gel transition) στην χαρακτηριστική θερμοκρασία Tgel. Σε κάθε περίπτωση η δομή που αντιστοιχεί σε υψηλές θερμοκρασίες είναι μια πιο ισχυρή δομή, λιγότερο ιξώδης, λόγω ισχυρότερων διαμοριακών δυνάμεων (αύξηση των υδρόφοβων αλληλεπιδράσεων από την συμμετοχή των θέρμο-ευαίσθητων πλευρικών αλυσίδων του Alg-g-HGC) και συνεπώς αυξημένου αριθμού διασυνδέσεων στο δίκτυο. Επιπρόσθετα, όλα τα συστήματα εμφανίζουν ελαστική απόκριση, με την γραμμική ιξωδοελαστική περιοχή (LVR) να εκτείνεται σε περίπου 4 τάξεις μεγέθους % παραμόρφωσης (10-2 -102 ), εξαιρετική αντιστρεπτή απόκριση στην θερμοκρασία και ρεο-λέπτυνση (shear thinning) η οποία είναι χαρακτηριστική συμπεριφορά φυσικώς διασυνδεδεμένων υδροπηκτωμάτων και σημαντική για εφαρμογές όπως είναι η έγχυση μέσω βελόνας (injectability) και 3D εκτύπωσης (3D printing). Τέλος, όλα τα συστήματα που εξετάστηκαν είναι αυτό-ιάσιμα και κατάλληλα για εφαρμογές μέσω έγχυσης από βελόνες υψηλών gauge. | |
| dc.description.translatedabstract | Hydrogels are three-dimensional chain-polymeric networks which can absorb large amounts of water, a characteristic that resembles the extracellular matrix showing similarities with biological tissues. Mainly because of this, but also because of other characteristics that they must meet, such as biocompatibility and biodegradability, they have attracted enormous interest in research and development. Depending on their mechanical properties, which are often tested via rheology, they can be used in various applications. Combined with their excellent biocompatibility, these materials can be specifically tailored for bio-applications. For example, hydrogels that respond to shear with a significant reduction in their viscosity (shear-thinning) are suitable for injectable hydrogel applications. This characteristic, along with other favorable factors, such as the material's responsiveness to external factors, may make it an excellent candidate for applications like controlled drug delivery and release systems. As for the source of polymers used in the development of hydrogels, natural polymers like polysaccharides, polypeptides-proteins, and lipids are predominantly utilized due to their ability to confer biocompatibility, absence of cytotoxicity, and biodegradability to polymeric materials. Another significant criterion taken into account for the selection of polymers is their response. Responsive polymers are dynamic systems that, when subjected to a stimulus such as a change in temperature, can undergo a sol to gel transition. One additional practical application of these responsive systems is as injectable materials in 3D printing. In the present diploma thesis, a system involving two responsive copolymers, a pH-sensitive copolymer (poly(acrylic) acid grafted with hydrophobic poly(L-lysine) (PAA-g-P(b-LL)) and a thermo-sensitive copolymer (alginate grafted with two different thermo-responsive chains (Alg-g-P(NIPAM86- co-NtBAM14)-g-PNIPAM)), was examined. The study focused on the thermo-responsive behavior of the system under a constant pH of 7.4, representing the normal human body pH. The PAA-g-P(b-LL) copolymer were synthesized and characterized using proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (H+ NMR) to determine their grafting density, which was found to be 3.5% mol/mol i.e. 4.5 hydrophobic chains (L-lysine) (P(b-LL)) were grafted per 1 poly(acrylic acid) (PAA) chain. This polymer forms hydrogels, which exhibits elastic behavior with high elasticity at a relatively low concentration (e.g. 1 wt%) compared to other similar hydrogel systems. Furthermore, it demonstrates remarkable resistance to temperature, attributed to the high hydrophobicity of the stickers (P(b-LL)), which form stable connections (physical cross-links) resisting enhanced thermal molecular motion. PAA-g-P(b-LL) copolymer was examined as a reinforcing agent in samples consisting of 5 wt% Algg-HGC, part of which was replaced each time with PAA-g-P(b-LL) at 0.5, 0.75 and 1 wt% PAA-g-P(bLL). The presence of PAA-g-P(b-LL) has a remarkable effect on the thermo-response of Alg-g-HGC, which forms hydrogels with increasing temperature, as its side chains are interconnected through hydrophobic interactions showing sol-gel behavior. The results revealed an interaction of the thermo-sensitive side chains of Alg-g-HGC with the hydrophobic P(b-LL) side chains of PAA-g-P(b-LL), leading to the formation of mixed hydrophobic junctions consisting of b-LL with PNIPAM and/or PNIPAM86-co-NtBAM14. The creation of a mixed network by the two copolymers enhances the elastic modulus (G') at both low and high temperatures, but reduces the range of thermothickening (viscosity increases with temperature). With an increasing percentage of PAA-g-P(b-LL), the onset temperature of hydrophobic interactions (Tc, thermothickening) leading to network formation decreases, and polydispersity is observed in the composition of the formed mixed hydrophobic junctions. The fact that some mixed hydrophobic junctions being rich in P(NIPAM86-co-NtBAM14) and others rich in PNIPAM results in differentiation of the onset temperature for hydrophobic interactions. The thermo-sensitive P(NIPAM86-co-NtBAM14) chains of ALG-g-HGC will form natural cross-links at a lower temperature than the P(NIPAM) chains, as they are more hydrophobic (NtBAM integration). The effect of ionic strength on the 4.25% Alg-g-HGC / 0.75% PAA-g-P(b-LL) system in the presence of NaCl salt was also examined. The addition of salt affects the polyelectrolytic behavior, specifically on the repulsive forces of neighboring negative charges, of the main chains of the two copolymers (ALGINATE and poly(acrylic acid) PAA). These chains carry weak -COOH groups, which become highly charged at pH = 7.4. This is due to the pH value of the mixtures being greater than the pKa values of the main chains of the copolymers (pKaPAA = 4.5, pKaAlg = 3.2). The influence of ionic strength is associated with the screening effect observed in solutions and hydrogels of polyampholytes. Specifically, at low concentrations of NaCl salt, the network undergoes continuous strengthening until reaching a critical point. Beyond this critical value, the system weakens, leading to a drop in its mechanical properties. In these systems, with or without the presence of salt, two basic behaviors are observed depending on the composition of the copolymer mixture. Systems with high PAA-g-P(b-LL) compositions (>= 0.75 %) and low ionic strengths (<= 0.15 M NaCl) due to significant mechanical strengthening do not show Tgel and show a soft-strong gel transition. The remaining systems show a sol-gel transition at the characteristic temperature Tgel. In any case, the structure corresponding to high temperatures is stronger and less viscous due to intensified intra-molecular forces, specifically increased hydrophobic interactions resulting from the participation of the thermos-sensitive side chains of Alg-g-HGC. This leads to a higher number of cross-links in the network. Additionally, all systems exhibit an elastic response, with the linear viscoelastic range (LVR) spanning about 4 orders of magnitude in % strain (10-2 to 102 ). They also demonstrate excellent reversible temperature response and shear-thinning characteristic, a typical behavior of physically interconnected hydrogels which is an important feature for applications such as injectability and 3D printing. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10889/26935 | |
| dc.language.iso | el | |
| dc.rights | Attribution 3.0 United States | * |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/us/ | * |
| dc.subject | Αποκρίσιμα πολυμερή | |
| dc.subject | Ενεσιμότητα | |
| dc.subject | PAA-g-P(b-LL) | |
| dc.subject | Alg-g-P(NIPAM86-co-NtBAM14)-g-PNIPAM) | |
| dc.subject.alternative | Responsive polymers | |
| dc.subject.alternative | Injectability | |
| dc.title | Ανάπτυξη ενέσιμων υδροπηκτωμάτων από αποκρίσιμα συμπολυμερή | |
| dc.title.alternative | Development of injectable hydrogels from responsive copolymers |
Files
Original bundle
1 - 1 of 1
Loading...
- Name:
- Διπλωματική Εργασία Αικατερίνης-Αριάδνης Μοσχίδη.pdf
- Size:
- 5.57 MB
- Format:
- Adobe Portable Document Format
License bundle
1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
- Name:
- license.txt
- Size:
- 5.02 KB
- Format:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Description: