Σχεδιασμός και σύνθεση πολυδύναμων μορίων με βάση την αναστολή των κινασών GSK3α/β για την αντιμετώπιση διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος
Loading...
Date
2023-10-03
Authors
Φερίκογλου, Σπυρίδων
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Οι διαταραχές του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος μαστίζουν μεγάλο μέρος του παγκόσμιου πληθυσμού και επηρεάζουν ποικιλοτρόπως την ποιότητα ζωής των ασθενών. Ως πολυπαραγοντικά νοσήματα, χαρακτηρίζονται από μεγάλη πολυπλοκότητα λόγω της απορρύθμισης πολλών και αλληλοσυνδεόμενων κυτταρικών μηχανισμών. Λόγω έλλειψης αποτελεσματικών θεραπειών που να επεμβαίνουν στον μηχανισμό εκδήλωσης ή εξέλιξης, αυτών των διαταραχών, η αντιμετώπισή τους βασίζεται κυρίως στην καταπολέμηση των συμπτωμάτων τους. Για την αποτελεσματικότερη και πολύπλευρη στόχευση των διαταραχών του ΚΝΣ, το ενδιαφέρον έχει στραφεί σε Στοχοκατευθυνόμενους Προσδέτες Πολύτροπης Δράσης (Multi Target Directed Ligands – MTDLs) που δρουν ταυτόχρονα σε παραπάνω από έναν φαρμακοπρόσφορους στόχους, οι οποίοι έχουν συνδεθεί με την παθοφυσιολογία μιας νόσου. Στην παρούσα διπλωματική εργασία, αναπτύχθηκε μια νέα, αποδοτική, οικονομική και σύντομη συνθετική πορεία για τον GSK3 αναστολέα BMS-HMP, που ανακάλυψαν οι Jiang et al. Επιπροσθέτως, αξιοποιώντας τις φαρμακοφόρους δομές των GSK3 αναστολέων, BMS-HMP και ΑΖ-2 της AstraZeneca, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 9 καινοτόμοι εν δυνάμει πολύτροποι στοχοκατευθυνόμενοι προσδέτες με συμπληρωματική δράση σε επτά στόχους του ΚΝΣ, στον μουσκαρινικό υποδοχέα Μ1, στον μεταγραφικό παράγοντα eIf2a-P, στον μεταφορέα του γλουταμινικού οξέος EAAT2, στον μεταφορέα της σεροτονίνης SERT, καθώς και στους ντοπαμινικούς υποδοχείς D2 και D3 και στην HDAC6, με σκοπό τη διερεύνηση πιθανής συνέργειας στην αντιμετώπιση παθήσεων του ΚΝΣ.
Description
Keywords
Κεντρικό νευρικό σύστημα, Πολύτροποι στοχοκατευθυνόμενοι προσδέτες, Μ1 υποδοχέας, Υποδοχείς D2, Υποδοχείς D3