Σχεδιασμός και σύνθεση καινοτόμων πυριμιδινικών παραγώγων με αντιική δράση κατά του Δάγκειου ιού
Loading...
Date
2024-11-04
Authors
Καλύβα, Γεωργία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο Δάγκειος ιός είναι μέλος της οικογένειας Flaviviridae του γένους Flavivirus και είναι συγγενικός των ιών Ζίκα, Δυτικού Νείλου, Κίτρινου Πυρετού και Ιαπωνικής Εγκεφαλίτιδας. Ο ιός αυτός αποτελεί απειλή για την παγκόσμια υγεία αθώς εκτιμάται ότι 2,5 δισεκατομμύρια άνθρωποι σε περισσότερες από 100 χώρες τροπικών και υποτροπικών περιοχών βρίσκονται υπό τον κίνδυνο μόλυνσης. Εμφανίζονται 4 διακριτοί ορότυποι: DENV-1, DENV-2, DENV-3 και DENV-4 η μετάδοση των οποίων γίνεται κυρίως μέσω νύγματος από τα θηλυκά κουνούπια Aedes aegypti. Προς το παρόν δεν υπάρχουν εγκεκριμένα αντι-ιϊκά φάρμακα ή αποτελεσματικά εμβόλια για την αντιμετώπιση του, ενώ οι ερευνητικές προσπάθειες συνεχίζονται. Η προσοχή των ερευνητών έχει στραφεί τόσο σε βιολογικούς στόχους του ξενιστή όσο και στις ιϊκές πρωτεΐνες όπως είναι οι αναστολείς της πρωτεάσης NS2B-NS3 και της πολυμεράσης NS5,καθώς η ενζυμική τους δράση είναι απαραίτητη για την αναπαραγωγή του ιού. Σε προηγούμενη δουλειά του εργαστηρίου μας είχαμε αναδείξει την αξιόλογη αναστολή της ιϊκής πρωτεάσης και κατ' επέκταση σημαντική αντι-ιϊκή δράση, με διαμιδοξίμες βασισμένες στο σκελετό του καρβαζολίου και έπειτα του τρικυκλικού ινδολίου. Στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία επιχειρήθηκε η περαιτέρω απλοποίηση του σκελετού με στόχο την ελάττωση της logP και αύξηση της διαλυτότητας. Σε αυτό το πλαίσιο η εργασία επικεντρώθηκε στη σύνθεση καινοτόμων πυριμιδινικών παραγώγων που φέρουν δύο ομάδες αμιδοξίμης αλλά και έναν βρωμοάρυλο υποκαταστάτη με σκοπό τη μελέτη της σχέσης δομής - δραστικότητας (SAR) σε κυτταρικό επίπεδο. Τα αποτελέσματα αυτής της προσπάθειας ήταν άκρως ενθαρρυντικά αφού τα δραστικότερα παράγωγα απέδειξαν δραστικότητα της τάξης του 0.1 μΜ έναντι του DENV-2 χωρίς να εμφανίζουν κυτταροτοξικότητα.
Description
Keywords
Δάγκειος ιός, Αναστολείς πρωτεάσης, Παράγωγα πυριμιδίνης, Αμιδοξίμες