Σύνθεση 20R-αμινοστεροειδών με πιθανή δράση επί της ακετυλοχολινεστεράσης
| datacite.contributor.RelatedPerson | Φουστέρης, Εμμανουήλ | |
| datacite.contributor.RelatedPerson | Πάϊρας, Γεώργιος | |
| datacite.contributor.Supervisor | Φωτεινή, Λάμαρη | |
| dc.contributor.author | Στεφανοπούλου, Βασιλική | |
| dc.contributor.other | Stefanopoulou, Vasiliki | |
| dc.date.accessioned | 2026-10-16T10:29:18Z | |
| dc.date.available | 2026-10-16T10:29:18Z | |
| dc.date.issued | 2026-10-16 | |
| dc.degree | graduateThesis | |
| dc.description.abstract | Η νόσος του Alzheimer είναι μια σύνθετη, πολυπαραγοντική, νευροεκφυλιστική παθήση του κεντρικού νευρικού συστήματος και μια από τις πιο συχνές αιτίες της άνοιας. Μέχρι σήμερα, δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως τα αίτια εμφάνισης και εξέλιξης της και δεν υπάρχει φαρμακευτική αγωγή που να οδηγεί σε πλήρη ίαση της νόσου. Τα εγκεκριμένα φάρμακα περιλαμβάνουν κυρίως αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE). Λόγω της ιδιαίτερης παθοφυσιολογίας που παρουσιάζει η νόσος, οι σύγχρονες ερευνητικές προσεγγίσεις επικεντρώνονται στην ανάπτυξη ενώσεων που θα δρουν σε περισσότερους από έναν μοριακούς στόχους (Multi-Target-Directed Ligands, MTDLs) στοχεύοντας την ταυτόχρονη αντιμετώπιση πολλαπλών μηχανισμών που εμπλέκονται στη νόσο του Alzheimer. Ταυτόχρονα, έχουν σχεδιαστεί οι dual-site binding ligands, οι οποίοι στοχεύουν το καταλυτικό κέντρο (CAS) και την περιφερική ανιονική περιοχή (PAS) της ακετυλοχολινεστεράσης, με σκοπό την ισχυρότερη και εκλεκτικότερη αναστολή της AChE. Η παρούσα διπλωματική εργασία επικεντρώνεται στη σύνθεση εκ νέου, δύο παραγώγων της 20R-αμινοπρεγνενολόνης, των ενώσεων 4 και 8, που θα δρουν ως πιθανοί dual-site binding ligands της AChE. Επίσης, συγκεκριμένα η υποκατάσταση στη θέση C20 του πρεγνενικού σκελετού με N-βενζυλ πιπεριδίνη αποσκοπεί στην ενίσχυση της πιθανής πρόσδεσης στη κοιλότητα της AChE, καθώς το δομικό αυτό τμήμα εντοπίζεται και στο εγκεκριμένο φάρμακο δονεπεζίλη. Ταυτόχρονα, στόχο αποτέλεσε η διεξαγωγή in vitro βιολογικών μελετών, προκειμένου να αξιολογηθεί η ανασταλτική δράση των ενώσεων 4 και 8 έναντι της AChE, σύμφωνα με το πρωτόκολλο του Ellman, χρησιμοποιώντας ως πρότυπο αναστολέας την γκαλανταμίνη. Αξιολογήθηκαν επίσης τα πρόδρομα μόρια 20R-αμινοπρεγνενολόνη 3 και πρεγνενολόνη 9, προκειμένου να διερευνηθεί η συμβολή του στεροειδικού σκελετού στην αναστολή του ενζύμου. Η πρεγνενολόνη 9 δεν εμφάνισε ανασταλτική δράση, ενώ η 20R-αμινοπρεγνενολόνη 3 παρουσίασε παροδική και μικρή αναστολή. Η περαιτέρω βιολογική αξιολόγηση των παραγώγων 4 και 8 δεν κατέστη εφικτή στο παρόν στάδιο. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν την ανάγκη βελτιστοποίησης των πειραματικών συνθηκών της δοκιμασίας και διερεύνησης της σταθερότητας των ενώσεων. | |
| dc.description.translatedabstract | Alzheimer’s disease is a complex, multifactorial neurodegenerative disorder of the central nervous system, and one of the most common causes of dementia. To date, the underlying causes of its onset and progression have not been fully elucidated, and no pharmacological treatment is available that leads to a complete cure. Approved drugs primarily include acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. Owing to the distinct pathophysiological characteristics of the disease, current research approaches focus on the development of multi-target-directed ligands (MTDLs), which act on more than one molecular target, with the aim of simultaneously addressing multiple mechanisms involved in Alzheimer’s disease. In parallel, dual-site-binding ligands have been designed to target both the catalytic active site (CAS) and the peripheral anionic site (PAS) of acetylcholinesterase, with the aim of achieving more potent and selective AChE inhibition. The present thesis focuses on the resynthesis of 20R-aminopregnenolone derivatives 4 and 8, two 20R-aminosteroid derivatives of 3, intended to act as potential dual-sitebinding ligands of AChE. Specifically, the introduction of an N-benzylpiperidine substituent at position C20 of the pregnane skeleton is intended to enhance the potential binding of these compounds within the AChE binding pocket, as this structural moiety is also present in donepezil, an approved drug. Additionally, in vitro biological studies were conducted to evaluate the inhibitory activity of compounds 4 and 8 against AChE using Ellman’s assay, with galantamine serving as a reference inhibitor. The precursor molecules 20R-aminopregnenolone 3 and pregnenolone 9 were also evaluated to investigate the contribution of the steroid skeleton to enzyme inhibition. Pregnenolone 9 exhibited no inhibitory activity, whereas 20R-aminopregnenolone 3 displayed weak and transient inhibition. Further biological evaluation of derivatives 4 and 8 could not be performed at this stage. The results indicate the need to optimize the experimental conditions of the assay and investigate the stability of the compounds. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10889/33190 | |
| dc.language.iso | el | |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | en |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject | Νόσος Alzheimer | |
| dc.subject | Πρεγνενολόνη | |
| dc.subject | Αμινοστεροειδή | |
| dc.subject | Πρωτόκολλο Ellman | |
| dc.subject.alternative | Alzheimer’s disease | |
| dc.subject.alternative | Pregnenolone | |
| dc.subject.alternative | Aminosteroids | |
| dc.subject.alternative | Dual site binding ligands | |
| dc.subject.alternative | Ellman’s essay protocol | |
| dc.title | Σύνθεση 20R-αμινοστεροειδών με πιθανή δράση επί της ακετυλοχολινεστεράσης | |
| dc.title.alternative | Synthesis of 20R-aminosteroids with potential acetylocholinesterase activity |