Βιοαποικοδομήσιμοι νανοφορείς για την ελεγχόμενη αποδέσμευση στρωμα-λυτικών και αντικαρκινικών φαρμάκων
Loading...
Date
2025-05-16
Authors
Ασπιώτη-Μαζιώτη, Ιωάννα
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου (PDAC) είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου του παγκρέατος. Πρόκειται για μία εξαιρετικά επιθετική μορφή καρκίνου, που μπορεί να εξαπλωθεί γρήγορα στα γύρω όργανα και στο ήπαρ. Ένας σημαντικός λόγος για την αποτυχία της χημειοθεραπείας για την αντιμετώπιση του, θεωρείται το πλούσιο σε στρώμα μικροπεριβάλλον του όγκου (TME) του PDAC, το οποίο δημιουργεί μια σειρά παθολογικών φραγμών στην έκθεση των καρκινικών κυττάρων σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Σκοπός του παρόντος έργου είναι η σύνθεση και η φυσικοχημική αξιολόγηση ενός νανοφαρμάκου με την μορφή πολυμερικών νανοσφαιρών, που θα συνδυάζει τη χημειοθεραπεία με παράγοντα που μειώνει το στρώμα με σκοπό την πιο αποτελεσματική διάθεση του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα του όγκου. Το προτεινόμενο νανοσύστημα αναμένεται να συνδυάζει εκλεκτική διάθεση του χημικοθεραπευτικού παράγοντα στον όγκο (πακλιταξέλη) λόγω του φαινομένου EPR και παράλληλα ενισχυμένη διείσδυση στον όγκο λόγω της δράσης του παράγοντα αναδιαμόρφωσης του TME (λοσαρτάνη). Για την παραγωγή των νανοσφαιρών χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την εργασία τα βιοσυμβατά και βιοαποικοδομήσιμα πολυμερή πολυ (γαλακτικό-γλυκολικό) οξύ (PLGA) και πολυγαλακτικό οξύ (PLA). Στην εργασία χρησιμοποιήθηκε PLGA (85:15), δηλαδή με μοριακή αναλογία LE:GE 85:15. Oι νανοσφαίρες παράχθηκαν με τη μέθοδο απλού γαλακτώματος με υδατική φάση απεσταγμένο νερό στο οποίο έχει διαλυθεί χολικό άλας ως σταθεροποιητής και οργανική φάση διάλυμα του πολυμερούς και της πακλιταξέλης σε διχλωρομεθάνιο. Οι νανοσφαίρες χαρακτηρίστηκαν ως προς το μέγεθος και επιανειακό φορτίο (ζ δυναμικό) με δυναμικό σκεδασμό του φωτός, ως προς την φόρτωση με τις βιοδραστικές ουσίες με υγρή χρωματογραφία (HPLC) και ως προς την κολλοειδή σταθερότητα από την αντίσταση στην συσσωμάτωση που επάγεται από ηλεκτρολύτη και μετά από επώαση σε θρεπτικό υλικό κυτταροκαλλιέργειας. Το ποσοστό ΡΤΧ που φορτωνόταν στις νανοσφαίρες εξαρτιόταν από την αρχική συγκέντρωση (feed) της ΡΤΧ και λιγότερο από τον τύπο του πολυμερούς, φτάνοντας σε ένα μέγιστο σε αρχική συγκέντρωση 3 mg/ml 73,3% στις PLGA νανοσφαίρες και 60% στις PLA νανοσφαίρες. Την δέσμευση της LOS επηρέαζαν η αρχική συγκέντρωση της LOS και ο τύπος του πολυμε-ρούς, φτάνοντας σε ένα μέγιστο 78% με τις PLGA νανοσφαίρες. Η παρουσία της PTX στις νανοσφαίρες δεν φαίνεται να επηρεάζει την φόρτωση της LOS σε αυτές, όμως τείνει να αυξήσει το μέγεθος και αυξάνει σημαντικά το ζ δυναμικό.Η αποδέσμευση της ΡΤΧ από τις νανοσφαίρες ήταν πολύ αργή και από τους δύο τύπους (PLGA και PLΑ) νανοσφαιρών και με αύξηση της φόρτωσης των νανοσφαιρών με ΡΤΧ ελαττώνεται ο ρυθμός αποδέσμευσης. Ο συνολικός ρυθμός αποδέσμευσης της ΡΤΧ από τις νανοσφαίρες ελαττώνεται σημαντικά με την φόρτωση των νανοσφαιρών με LOS. Η αποδέσμευση της LOS από τις νανοσφαίρες ήταν σχετικά αργή, όμως πολύ πιο γρήγορη από αυτήν της ΡΤΧ. Η παρουσία της ΡΤΧ στις νανοσφαίρες ελαττώνει λίγο τον ρυθμό συνο-λικής αποδέσμευσης της LOS. Η φυσική σταθερότητα των νανοσφαιρών είναι προυπόθεση για την εφαρμογή των νανοσφαιρών ως σύστημα χορήγησης φαρμάκων in vivo, καθώς τυχόν μεταβολή του μεγέθους και συσσωμάτωση in vivo θα αλλάξει τις ιδιότητες βιοκατανομής και την φαρμακοκινητική τους. Οι νανοσφαίρες δεν συσσωματώθηκαν μετά από επώαση σε διάλυμα ηλεκτρολύτη (NaCl) συγκέντρωσης παρόμοιας με την φυσιολογική συγκέντρωση ηλεκτρολυτων ούτε μετά από επώαση σε θρεπτικό υγρό καλλιέργειας κυττάρων.
Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι νανοσφαίρες με βάση τα βιοσυμβατά και βιοαποικοδομήσιμα PLGA και PLA πολυμερή έχουν τις κατάλληλες φυσικοχημικές ιδιότητες, φυσική σταθερότητα και ιδιότητες αποτελεσματικής φόρτωσης και αργής, παρατεταμένης αποδέσμευσης των φαρμάκων πακλιταξέλη και λοσαρτάνη. Συνεπώς, δικαιολογείται η συνέχιση της μελέτης τους, με περαιτέρω πειράματα φαρμακευτικής ανάπτυξης και πειράματα σε κατάλληλα ζωικά μοντέλα καρκίνου του παγκρέατος, για να εκτιμηθεί η δυνατότητα πιθανής εφαρμογής τους για μια πιο αποτελεσματική, σε σύγκριση με τις διαθέσιμες σήμερα, φαρμακοθεραπεία για την αντιμετώπιση όγκων του παγκρέατος (PDAC).
Description
Keywords
Ελεγχόμενη χορήγηση φαρμάκου, Πακλιταξέλη, Λοσαρτάνη