Διερεύνηση των μηχανισμών αντίστασης στους αναστολείς πρωτεασώματος στο πολλαπλό μυέλωμα
Loading...
Date
2025-05-15
Authors
Πλακούλα, Εύα
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Το Πολλαπλό Μυέλωμα (ΠM) αποτελεί το 10% των αιματολογικών νεοπλασμάτων και χαρακτηρίζεται από τον διαταραγμένο πολλαπλασιασμό και ωρίμανση των πλασματοκυττάρων στο μυελό των οστών, οδηγώντας πιο συχνά σε οστικές αλλοιώσεις, υπερασβεστιαιμία, νεφρική ανεπάρκεια και αναιμία και σπανιότερα σε πλήθος άλλες κλινικές εκδηλώσεις. Παρά την πρόοδο στη θεραπεία του μυελώματος με αναστολείς πρωτεασώματος (PIs), ανοσοτροποποιητικά φάρμακα, μονοκλωνικά αντισώματα και άλλες κατηγορίες φαρμάκων, πολλοί ασθενείς τελικά αναπτύσσουν αντίσταση στη θεραπεία, με αποτέλεσμα την υποτροπή της νόσου, η οποία συνοδεύεται από κακή κλινική πορεία και δυσμενή πρόγνωση. Οι μηχανισμοί που διέπουν αυτή την αντίσταση στους PIs δεν είναι πλήρως κατανοητοί, ενώ τα δεδομένα υποδηλώνουν ην ανάπτυξη πολύπλοκων αλληλεπίδρασεων μεταξύ των πρωτεολυτικών συστημάτων του κυττάρου και του οξειδωτικού στρες.
Για το σκοπό αυτό, διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ του συστήματος ουβικουιτίνης-πρωτεασώματος (UPS), της αυτοφαγίας και του οξειδωτικού στρες στην εξέλιξη του ΠΜ και της αντοχής στους αναστολείς πρωτεασώματος. Αναλύθηκαν δείγματα μυελού των οστών από ασθενείς με ΠΜ σε διάφορα χρονικά σημεία της νόσου (αρχική διάγνωση, ύφεση και υποτροπή) και σε δείγματα ελέγχου από μη μυελωματικούς μάρτυρες. Η πρωτεολυτική δραστικότητα του πρωτεασώματος, τα επίπεδα έκφρασης της υπομονάδας πρωτεασώματος β5 (PSMB5), ο δείκτης αυτοφαγίας LC3II και τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες ποσοτικοποιούμενα με την έκφραση των ROS, αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό βιοχημικών αναλύσεων, ανοσοαποτύπωσης Western και κυτταρομετρίας ροής. Επιπλέον, διεξήχθησαν πειράματα in vitro χρησιμοποιώντας κυτταρικές σειρές για την περαιτέρω αποσαφήνιση των μηχανισμών αλληλεπίδρασης μεταξύ αυτών των συστημάτων.
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ενδοκυττάρια συγκέντρωση της PSMB5 μειώθηκε σημαντικά μετά τη θεραπεία με αναστολείς πρωτεασώματος, ενώ παρόμοιο μοτίβο παρατηρήθηκε στην πρωτεολυτική δραστικότητα του πρωτεασώματος (PPA). Αντίθετα, τα επίπεδα της πρωτεΐνης LC3II ήταν σημαντικά αυξημένα τόσο στη φάση ύφεσης όσο και σε εκείνη της υποτροπής, σε σύγκριση με την αρχική διάγνωση, υποδηλώνοντας αντιρροπιστική αύξηση της αυτοφαγίας μετά από θεραπεία με PI. Παράλληλα, σε όλα τα στάδια της νόσου εντοπίστηκε μια στατιστικά σημαντική αρνητική σχέση μεταξύ της έκφρασης PSMB5 και LC3II. Τα επίπεδα ROS βρέθηκαν σημαντικά υψηλότερα κατά την υποτροπή, σε σύγκριση τόσο με την αρχική διάγνωση όσο και με την ύφεση. Η ανάλυση δειγμάτων ίδιων ασθενών σε διαφορετικά χρονικά σημεία της νόσου έδειξε ότι οι διακυμάνσεις στα επίπεδα PSMB5 και LC3II είχαν αντίστροφη σχέση κατά την εξέλιξης της νόσου, υποστηρίζοντας περαιτέρω την αντισταθμιστική σχέση μεταξύ του UPS και της αυτοφαγίας. Πειράματα in vitro επιβεβαίωσαν αυτά τα ευρήματα, με την αναστολή της αυτοφαγίας μέσω Wortmannin να προκαλεί σημαντικά την έκφραση του PSMB5. Επιπλέον, η παρούσα μελέτη κατέδειξε ότι τα επίπεδα έκφρασης της PSMB5 παριστούν έναν πολλά υποσχόμενο προγνωστικό δείκτη για την υποτροπή της νόσου, μετά από θεραπεία με PIs .
Αυτά τα ευρήματα πιθανώς να έχουν σημαντική κλινική σημασία, υποδηλώνοντας ότι οι συνδυασμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις, που στοχεύουν και στις δύο πρωτεολυτικές οδούς, μπορούν να ξεπεράσουν την αντίσταση και να βελτιώσουν τα αποτελέσματα της θεραπείας σε ασθενείς με ΠM. Επιπλέον, η ενσωμάτωση της αξιολόγησης των επιπέδων της PSMB5, των δεικτών αυτοφαγίας και του οξειδωτικού στρες στην αξιολόγηση των ασθενών θα μπορούσε να προσφέρει πολύτιμα εργαλεία για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στη θεραπεία και τη βελτιστοποίηση εξατομικευμένων θεραπευτικών στρατηγικών στο ΠM.
Description
Keywords
Πολλαπλό μυέλωμα, Αναστολείς πρωτεασώματος, Πρωτεάσωμα, Αυτοφαγία, Οξειδωτικό στρες