Σύνθεση παραγώγων της τεμοζολομίδης και υβρίδιών της με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες
Loading...
Date
2024-10-31
Authors
Θύμη, Αλεξία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Το γλοιοβλάστωμα αποτελεί τον πιο συνήθη κακοήθη όγκο στον εγκέφαλο και η μέση διάρκεια επιβίωσης μετά τη διάγνωση είναι 14 - 16 μήνες, παρά τις θεραπείες που ήδη εφαρμόζονται. Η Τεμοζολομίδη (ΤΜΖ) είναι το φάρμακο πρώτης αντιμετώπισης του γλοιοβλαστώματος και αποτελεί ένα λιπόφιλο προφάρμακο ιμιδαζοτετραζίνης, με την ικανότητα να διαπερνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και χορηγείται από του στόματος. Παρά την ευρεία χρήση της όμως η ΤΜΖ δεν έχει την επιθυμητή αποτελεσματικότητα και μετά από διάστημα μερικών μηνών εμφανίζεται ανθεκτικότητα και έχουμε υποτροπιασμό της ασθένειας. Μάλιστα οι θεραπευτικές της δράσεις περιορίζονται και από την τοξικότητα της, δεδομένου ότι η ΤΜΖ τροποποιεί το DNA και άλλων κυττάρων. Η συνδυαστική θεραπεία με αντικαρκινικούς παράγοντες με διαφορετικό μηχανισμό δράσης και στόχους είναι η πιο ενθαρρυντική λύση για να ξεπεραστεί η ανθεκτικότητα και να βελτιωθεί η αποτελεσματικότητα και η εκλεκτικότητα του φαρμάκου. Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί μια σειρά από άλλους θεραπευτικούς παράγοντες, που φαίνεται να βελτιώνουν τη δράση της ΤΜΖ και να στοχεύουν πιο αποτελεσματικά τα κύτταρα γλοιώματος. Χαρακτηριστικά παραδείγματα είναι φυσικά παράγωγα, όπως η Θυμοκινόνη (TQ), η Δεϋδροαβιετυλαμίνη (DHAA), το Βετουλινικό οξύ (BA) , το Ουρσολικό οξύ (UA) και Αρτεσουνάτη (AS), αλλά και μη αντικαρκινικά φάρμακα όπως το Amlexanox (AMLX). Μια σύγχρονη στρατηγική αντιμετώπισης πολυπαραγοντικών ασθενειών, όπως ο καρκίνος είναι με την χρήση υβριδικών ενώσεων, οι οποίες περιλαμβάνουν σε μία μοριακή οντότητα περισσότερες από μία φαρμακοφόρες ομάδες, που επιδρούν σε διαφορετικούς θεραπευτικούς στόχους. Τα υβρίδια έχουν σημαντικά πλεονεκτήματα, καθώς εμφανίζουν μικρότερη πιθανότητα ανάπτυξης αντίστασης στη θεραπεία, μειώνονται οι παρενέργειες από τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, βελτιωμένο φαρμακολογικό προφίλ και γίνεται πιο εύκολη η συμμόρφωση του ασθενούς. Με βάση τα παραπάνω στη συγκεκριμένη μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία συντέθηκε μια σειρά τέτοιων μορίων, με βασικό πυρήνα την ΤΜΖ και συνδυασμό με τους θεραπευτικούς παράγοντες που αναφέρθηκαν παραπάνω. Αυτά σχεδιάστηκαν κατάλληλα, ώστε να μελετηθεί η πιθανή σημασία του τρόπου σύνδεσης των δύο φαρμακοφόρων (αμίδια ή εστέρες), η επίδραση της απόστασης μεταξύ τους (μήκος συνδέτη) και να πιστοποιηθεί η πιθανή βελτιωμένη δράση και φαρμακολογικό προφίλ των υβριδίων, σε σχέση με την απλή συγχορήγηση των πρόδρομων ενώσεων. Μετά από την βιολογική αποτίμηση της βιβλιοθήκης, που είναι σε ήδη εξέλιξη, θα εξαχθούν πιο ασφαλή συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των υβριδίων έναντι κυττάρων γλοιοβλαστώματος, καθώς και της σχέσης δομής-βιολογικής δράσης.
Description
Keywords
Τεμοζολομίδη, Γλοιοβλάστωμα, Φυσικά προϊόντα, Θυμοκινόνη, Υβρίδια, Συνδυαστική θεραπεία, Βετουλινικό οξύ, Ουρσολικό οξύ, Αρτεσουνάτη, Δεϋδροαβιετυλαμίνη