Ανάπτυξη καταλυτικών ασύμμετρων μεθοδολογιών με εφαρμογή στη σύνθεση φαρμακευτικά δραστικών ουσιών
| dc.contributor.advisor | Ρασσιάς, Γεράσιμος | |
| dc.contributor.author | Σαββοπούλου, Ιωάννα | |
| dc.contributor.committee | Ρασσιάς, Γεράσιμος | |
| dc.contributor.committee | Παπαϊωάννου, Διονύσιος | |
| dc.contributor.committee | Τσέλιος, Θεόδωρος | |
| dc.contributor.other | Savvopoulou, Ioanna | |
| dc.date.accessioned | 2019-11-30T08:52:51Z | |
| dc.date.available | 2019-11-30T08:52:51Z | |
| dc.date.copyright | 2018-11-15 | |
| dc.degree | Διδακτορική Διατριβή | el |
| dc.description.abstract | Η ασύμμετρη οργανοκατάλυση έχει εδραιωθεί ως ένα από τα καλύτερα εργαλεία ασύμμετρης σύνθεσης, ωστόσο η εφαρμογή της σε βιομηχανικές συνθέσεις είναι περιορισμένη και σίγουρα δεν αντανακλά το εύρος των εφαρμογών για το οποίο έχει αναδειχτεί σε ακαδημαϊκά εργαστήρια. Αυτό οφείλεται στο ότι στις περισσότερες περιπτώσεις απαιτούνται παρατεταμένοι χρόνοι αντίδρασης (5 ημέρες), ακραίες θερμοκρασίες (-78 ◦C) και σχετικά μεγάλες ποσότητες καταλυτών (10-20 mol%). Επιπλέον, κάποιοι σημαντικοί τύποι οργανοκαταλυτών, απαιτούν συνθέσεις πολλών βημάτων γεγονός που δυσχεραίνει την διαθεσιμότητά τους και αυξάνει το κόστος τους. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η σύνθεση και αξιολόγηση κατάλληλων χειρόμορφων οργανοκαταλυτών, ικανών να χρησιμοποιηθούν σε βιομηχανικές συνθέσεις χειρόμορφων φαρμακευτικών μορίων. Οι καταλύτες σε αυτό το επίπεδο θα πρέπει να διαθέτουν κάποια συγκεκριμένα κριτήρια. Ειδικότερα, θα πρέπει να συντίθενται σε λίγα βήματα (λιγότερο από 3) από εμπορικά διαθέσιμες πρώτες ύλες, να είναι σταθεροί στην αποθήκευση και ανθεκτικοί στην υγρασία και τον αέρα. Επιπλέον, να καταλύουν αντιδράσεις με εναντιοεκλεκτικότητα μεγαλύτερη του 85%, σε λιγότερο από 48 ώρες, χωρίς να απαιτούνται θερμοκρασίες κάτω των -20 οC και η αραίωση της αντίδρασης να μην ξεπερνά το 0.5M. Ως όχημα για την ανάπτυξη χειρόμορφων οργανοκαταλυτών των παραπάνω προδιαγραφών επιλέχθηκαν πιλοτικά δύο ασύμμετροι μετασχηματισμοί: α) η αλογονοκυκλοποίηση αλκενικών υποστρωμάτων και β) η τριφθορομεθυλίωση αλδεϋδών. Τα προϊόντα που λαμβάνονται από αυτές τις αντιδράσεις (υποκατεστημένες λακτόνες και τριφθορομεθυλο-αλκοόλες αντίστοιχα) είτε περιέχονται σε αρκετά φαρμακευτικά μόρια είτε είναι εν δυνάμει ενδιάμεσα για τη σύνθεσή τους. Όσον αφορά την αντίδραση αλογονοκυκλοποίησης αλκενο-καρβοξυλικών οξέων, διερευνήθηκαν παράγοντες όπως η θερμοκρασία, το σύστημα διαλυτών, η συγκέντρωση, ο χρόνος αντίδρασης και η φύση του χειρόμορφου καταλύτη, τόσο για την τοποεκλεκτικότητα της κυκλοποίησης όσο και την εναντιοεκλεκτικότητα κατά τη δημιουργία του στερεογονικού κέντρου. Αξιολογήθηκαν περισσότεροι από 100 οπτικά ενεργοί οργανοκαταλύτες διαφόρων τύπων και βέλτιστα αποτελέσματα λήφθηκαν με καταλύτες φωσφινο-σκουαραμίδια όπου συντίθενται σε δυο βήματα και προωθούν την ιωδολακτονοποίηση με απόδοση 70% και 87% ee στους -20 ◦C σε 18 ώρες. Όσον αφορά την αντίδραση τριφθορομεθυλίωσης, αναπτύχθηκαν αρχικά καινοτόμοι οργανοκαταλύτες βασιζόμενοι σε διπλά ιόντα (zwitterion) φωσφωνίου/φαινοξειδίου, οι οποίοι σε ποσότητες 5 mol%, προωθούν το σχηματισμό τριφθορομεθυλο-αλκοολών από αλδεΰδες με χρήση αντιδραστηρίων Rupperts (ΤΜS-CF3) με αποδόσεις μεγαλύτερες του 90% σε θερμοκρασία δωματίου μέσα σε 6 ώρες. Στη συνέχεια συντέθηκαν και αξιολογήθηκαν καινοτόμοι χειρόμορφοι οργανοκαταλύτες ικανοί να ενεργοποιούν πυρηνόφιλα αντιδραστήρια τα οποία περιέχουν πυριτομάδες (π.χ. ΤΜS-CF3), ώστε να προσβάλλουν την καρβονυλομάδα μιας αλδεΰδης εναντιοεκλεκτικά. Συγκεκριμένα, στη τριφθορομεθυλίωσης της βενζαλδεΰδης με χειρόμορφες ορθο-(σουλφιναμιδομεθυλο)-φαινόλες, επιτεύχθηκε εναντιο- εκλεκτικότητα έως και 36% ee σε θερμοκρασία δωματίου μετά από 18 ώρες αντίδρασης. | el |
| dc.description.translatedabstract | Asymmetric organocatalysis has been established as one of the most effective tools for asymmetric synthesis, nevertheless its implementation in industrial syntheses remains limited and certainly does not reflect the significant advances made in academic laboratories. In most cases, the reason for this discrepancy lies in the long reaction times, extremely low temperatures and high catalyst loadings required to achieve high enantioselectivities. In addition, several important types of chiral organocatalysts are only accessible from multistep syntheses limiting thus their availability and increasing their cost. Aim of the present doctoral thesis is the design synthesis and evaluation of appropriate novel chiral organocatalysts with the potential to be used in industrial syntheses of pharmaceutically relevant molecules. At industrial level, catalysts should ideally comply with certain criteria particularly a) ease of synthesis (less than 3 steps) from commercially available materials, b) stability to storage under ambient conditions, c) insensitivity to moisture and air d) catalysis of chemical processes with >85%ee within reasonable times (24-48 h) at temperatures no lower than -20 οC and in dilutions not exceeding 0.5M. As vehicle for the development of such organocatalysts, two asymmetric transformations were chosen as pilot projects: a) the halocyclisation of certain olefinic substrates and b) the trifluoromethylation of aldehydes. The products from these transformations (substituted lactones and trifluoromethylated alcohols respectively) are present either in approved drug molecules or advanced drug candidates or in key intermediates for the synthesis of the former two. Regarding the halocyclisation reaction of unsaturated carboxylic acids, initial efforts were focused on reaction conditions that would allow control of reactivity, and regioselectivity as well as enantioselectivity, including development of chiral HPLC methods for determining ee's. Overall, more than 100 chiral organocatalysts were evaluated with phosphino-squaramides (accessible in two synthetic steps synthesis) demonstrating the best profile in delivering iodolactones at 70% yield and 87 % ee at -20 ◦C within 18 hours. Regarding the trifluoromethyation process, initial efforts were concentrated on non-chiral catalysts in order to uncover novel catalytic motifs. This led to the development of zwitterionic phosphonium phenoxides capable of catalyzing the formation of trifluoromethylated alcohols from Rupperts reagent (ΤΜS-CF3), almost quantitatively within 6-18 hours at ambient temperature using only 5 mol% of the catalyst. Next, chiral organocatalysts were synthesized and evaluated for their ability to activate nucleophiles, which contain silyl groups and guide enantioselectively their attack on carbonyl groups. In the thrifluoromethylation of benzaldehyde, o-(sufinamidomethyl)-phenoxides proved the optimum mediators catalyzing product formation within 18 hours at ambient temperature with 36% ee. | el |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10889/12859 | |
| dc.language.iso | gr | el |
| dc.rights | 12 | el |
| dc.subject | Οργανοκατάλυση | el |
| dc.subject | Χειρόμορφοι οργανοκαταλύτες | el |
| dc.subject | Ασύμμετρη αλογονοκυκλοποίηση | el |
| dc.subject | Εναντιοεκλεκτικότητα | el |
| dc.subject | Αλογονωτικά μέσα | el |
| dc.subject | Αμίνες | el |
| dc.subject | Φωσφίνες | el |
| dc.subject | Θειοφωσφινοξείδια | el |
| dc.subject | Ιμινοφωσφοράνια | el |
| dc.subject | Ουρίες | el |
| dc.subject | Σκουαραμίδια | el |
| dc.subject | Χειρόμορφες μέθοδοι HPLC | el |
| dc.subject | Τριφθορομεθυλίωση | el |
| dc.subject | Αντιδραστήριο Rupperts | el |
| dc.subject | Σουλφιναμίδια | el |
| dc.subject | Ν-οξείδια | el |
| dc.subject | Φαινόλες | el |
| dc.subject | Φωσφονικά άλατα | el |
| dc.subject.alternative | Organocatalysis | el |
| dc.subject.alternative | Chiral organocatalysts | el |
| dc.subject.alternative | Asymmetric halocyclisation | el |
| dc.subject.alternative | Enantioselectivity | el |
| dc.subject.alternative | Halogenating agents | el |
| dc.subject.alternative | Amines | el |
| dc.subject.alternative | Phosphines | el |
| dc.subject.alternative | Thiophosphinoxides | el |
| dc.subject.alternative | Iminophoshoranes | el |
| dc.subject.alternative | Ureas | el |
| dc.subject.alternative | Squaramides | el |
| dc.subject.alternative | Chiral HPLC methods | el |
| dc.subject.alternative | Trifluoromethylation | el |
| dc.subject.alternative | Rupperts reagent | el |
| dc.subject.alternative | Sulfinamides | el |
| dc.subject.alternative | N-oxides | el |
| dc.subject.alternative | Phenols | el |
| dc.subject.alternative | Phosphonium salts | el |
| dc.subject.ddc | 547.2 | el |
| dc.title | Ανάπτυξη καταλυτικών ασύμμετρων μεθοδολογιών με εφαρμογή στη σύνθεση φαρμακευτικά δραστικών ουσιών | el |
| dc.title.alternative | Development of catalytic methodologies with applications in the synthesis of pharmaceutically active compounds | el |
| dc.type | Thesis | el |