Διερεύνηση της γενετικής και μοριακής βάσης πολυπαραγοντικών νοσημάτων στο πλαίσιο φλεγμονωδών ασθενειών του δέρματος
Loading...
Date
2026-09-02
Authors
Αντωνάτος, Χαράλαμπος
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Οι μελέτες σάρωσης του γονιδιώματος έχουν συνδέσει πλειάδα γενετικών τόπων με σύνθετους φαινοτύπους και ασθένειες, παρέχοντας μια πρωτοφανή ευκαιρία για τη μελέτη της γενετικής βάσης της φαινοτυπικής ποικιλότητας. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις συσχετίσεις βρίσκονται σε μη κωδικές περιοχές του γονιδιώματος, ενώ η πολύπλοκη γενετική αρχιτεκτονική των φαινοτύπων αυτών περιλαμβάνει μεγάλο αριθμό παραλλαγών με μικρές επιδράσεις στο φαινότυπο. Τα χαρακτηριστικά αυτά παρουσιάζουν θεμελιώδεις προκλήσεις για την ερμηνεία των ευρυγονιδιωματικών ευρημάτων, όπως η αναγνώριση των λειτουργικών παραλλαγών, ο χαρακτηρισμός των ρυθμιστικών τους επιδράσεων και η αντιστοίχιση των γενετικών συσχετίσεων σε γονίδια και σχετικά βιολογικά μονοπάτια. Η παρούσα διδακτορική διατριβή αναπτύσσει και εφαρμόζει διακριτά αλλά στενά διασυνδεδεμένα πλαίσια για τη μοντελοποίηση της πολυγονιδιακής αρχιτεκτονικής, ένταξη πολυεπίπεδων δεδομένων και τεχνικές ιεράρχησης γονιδίων στοχεύοντας στη βελτίωση της ερμηνευσιμότητας των γονιδιωματικών και μοριακών ευρημάτων και την προώθηση της κατανόησης της βιολογίας των σύνθετων ασθενειών. Χρησιμοποιώντας δύο κοινές δερματικές ασθένειες με σχετικά υψηλά επίπεδα κληρονομησιμότητας, την ψωρίαση και την ατοπική δερματίτιδα ως μοντέλα νοσημάτων, η παρούσα διατριβή παρουσιάζει νέες αναλυτικές προσεγγίσεις και περιγράφει τις εφαρμογές τους για τη βελτίωση της διαστρωμάτωσης βάσει γενετικού ρίσκου, την αποκάλυψη κληρονομήσιμων και περιβαλλοντικά επαγόμενων μοριακών μηχανισμών συννοσηροτήτων και την ταυτοποίηση κεντρικών γονιδίων για την έναρξη της νόσου, σε συνδυασμό με λειτουργικές μελέτες.
Το πρώτο σκέλος εισάγει τη μοντελοποίηση του πολυγονιδιακού χαρακτήρα των φαινοτύπων με τη χρήση βιολογικών δικτύων, επεκτείνοντας συμβατικές μεθοδολογίες κατασκευής πολυγονιδιακών δεικτών κινδύνου και συγκεντρώνει τις ευρυγονιδιωματικές γενετικές επιδράσεις. Η παρούσα εργασία εισάγει πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις ως προϋποθέσεις για την κατασκευή γενετικών δεικτών, λαμβάνοντας υπόψη τις βιολογικές αλληλεπιδράσεις που συνδέουν τα γονίδια χρησιμοποιώντας την ψωρίαση ως μοντέλο. Η εφαρμογή αυτού του πλαισίου στην κοόρτη της UK Biobank δείχνει ότι οι βιολογικά ενημερωμένες προσεγγίσεις έχουν συγκρίσιμη διακριτική ικανότητα σε σχέση με συμβατικές μεθόδους και κλινικούς παράγοντες κινδύνου, ενώ η διάσπαση του ευρύτερου πρωτεϊνικού δικτύου σε λειτουργικά διακριτές ενότητες επιτρέπει την αντίστοιχη διάσπαση του πολυγονιδιακού κινδύνου σε επίπεδο βιολογικών μονοπατιών, βελτιώνοντας την ερμηνευσιμότητα, τη βιολογική σημασία και την ταξινόμηση ατόμων ανάλογα με διακριτούς βιολογικούς μηχανισμούς. Βάσει αυτών, η διατριβή αναπτύσσει περαιτέρω προσεγγίσεις στο επίπεδο του μεταγραφώματος για τη μοντελοποίηση των ρυθμιστικών μηχανισμών που οφείλονται σε γενετικές παραλλαγές. Αυτή η προσέγγιση εφαρμόζεται στην ατοπική δερματίτιδα στην κοόρτη της UK Biobank για πρώτη φορά και (i) επεκτείνει προηγούμενες μεθόδους ενσωματώνοντας ιστο-ειδικές ρυθμιστικές πληροφορίες, (ii) βελτιώνει την ιεράρχηση γονιδίων εντοπίζοντας γονίδια που συμμετέχουν σε προβλεπτικά μοντέλα από διαφορετικούς ιστούς, (iii) ενσωματώνει γενετικά και μεταγραφωματικά στοιχεία για τη βελτίωση της ποσοτικοποίησης του κληρονομήσιμου κινδύνου και (iv) αποδεικνύει ότι η προσθήκη μιας επιπλέον βιολογικής πληροφορίας επιτρέπει τη συσχέτιση της κληρονομήσιμης πληροφορίας με κλινικούς παράγοντες σχετικούς με τη νόσο, όπως ο απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων και ηωσινοφίλων στην ατοπική δερματίτιδα.
Ένα άλλο κεντρικό στοιχείο της διατριβής είναι η ανάπτυξη αναλυτικών στρατηγικών για τον χαρακτηρισμό της κοινής γενετικής αρχιτεκτονικής μεταξύ πολυπαραγοντικών φαινοτύπων. Πολλοί πολύπλοκοι φαινότυποι εμφανίζουν σημαντικά ποσοστά συννοσηρότητας και επηρεάζονται από αλληλοεπικαλυπτόμενους γενετικούς παράγοντες, ωστόσο οι μηχανισμοί που οφείλονται για τις παρατηρούμενες συσχετίσεις δεν έχουν κατανοηθεί πλήρως. Για την διερεύνηση αυτών των συνδέσεων, η εργασία αυτή ενσωματώνει ευρυγονιδιωματικές αναλύσεις πλειοτροπίας μαζί με την προσδιορισμό αιτιολογικών σχέσεων. Η εφαρμογή αυτών των μεθόδων στην ατοπική δερματίτιδα και νευροψυχιατρικές διαταραχές δείχνει σχετικά διακριτούς γενετικούς μηχανισμούς με μέτριες έως χαμηλές ευρυγονιδιωματικές γενετικές συσχετίσεις. Ωστόσο, αυτά τα διακριτά γενετικά σήματα συγκλίνουν σε κοινά βιολογικά μονοπάτια, υποδηλώνοντας ισχυρούς μηχανιστικούς δεσμούς μεταξύ διακριτών κλινικών κατηγοριών νόσου. Παρομοίως, η διερεύνηση σε επίπεδο μεταγραφώματος φάνηκε να παρέχει ένα πιο λεπτομερές πλαίσιο για τη μελέτη συννοσηροτήτων. Παρά την αξιοποίηση μεταγραφικών σημάτων από διαφορετικά νοσήματα, διαφορετικών κατηγοριών, σε διαφορετικούς ιστούς με διακριτούς αναπτυξιακούς και φλεγμονώδεις μηχανισμούς, η σύγκριση μεταξύ φλεγμονώδους ψωριασικού δέρματος και υποδόριου λιπώδους ιστού από παχύσαρκους ασθενείς αναδεικνύει ισχυρό σήμα για φλεγμονώδη μονοπάτια, με αξιοσημείωτα συντηρημένους ρυθμιστικούς μηχανισμούς.
Τέλος, η παρούσα διατριβή ενσωματώνει τις παραπάνω προσεγγίσεις σε ένα μοναδικό πλαίσιο ανάλυσης στοχεύοντας στην ιεράρχηση γονιδίων-τελεστών και τη διευκρίνιση των λειτουργικών τους ρόλων. Μέσω υπολογισμών πολυγονιδιακών δεικτών κινδύνου με διαφορετικές παραδοχές για την υποκείμενη γενετική αρχιτεκτονική, υπερσυνόλων δεδομένων μεταγραφικής δραστηριότητας και λειτουργικών πειραμάτων, αυτό το κεφάλαιο επιτρέπει τη συστηματική ιεράρχηση γονιδίων μέσω της υποστήριξης ανεξάρτητων αποδεικτικών στοιχείων. Στην ατοπική δερματίτιδα, η προτεινόμενη διαδικασία οδηγεί στην ανακάλυψη εκατοντάδων γονιδίων, περίπου τα μισά από τα οποία ταυτοποιήθηκαν ως νέα, ενώ η ενσωμάτωση με ρυθμιστικά δίκτυα εντόπισε κεντρικούς οδηγούς των παθογονικών μηχανισμών της νόσου που ελέγχουν τη φλεγμονή του δέρματος. Συμπληρώνοντας τα in silico ευρήματα με in vitro πειραματικές διαδικασίες, δύο γονίδια, FOSL1 και AQP3, επαληθεύθηκαν λειτουργικά με διακριτούς ρόλους στην παθογένεση της ατοπικής δερματίτιδας, παρέχοντας επιπλέον στήριξη για τη βιολογική σημασία των ιεραρχημένων γονιδίων και διευκολύνοντας τη σύνδεση των στατιστικών συσχετίσεων με τη μηχανιστική κατανόηση.
Συνολικά, η διατριβή προωθεί την ερμηνεία της γενετικής των σύνθετων φαινοτύπων παρέχοντας κλιμακούμενα και ολοκληρωμένα πλαίσια για τη μοντελοποίηση του γενετικού κινδύνου, τόσο στο επίπεδο έναρξης της νόσου όσο και στο επίπεδο προόδου της νόσου όπως αντανακλάται μέσω των συννοσηροτήτων. Πιο ευρέως, αυτές οι προσεγγίσεις παρέχουν θεμέλια για μελλοντικές μεθοδολογικές εξελίξεις και έχουν πιθανές εφαρμογές στην πρόβλεψη κινδύνου νόσου, την ταξινόμηση ασθενών και την ταυτοποίηση θεραπευτικών στόχων σε πολυπαραγοντικές ασθένειες.
Description
Keywords
Γενετική, Ψωριάσης, Ατοπική δερματίτιδα, Πολυγονιδιακός δείκτης κινδύνου, Συννοσηρότητα, Μελέτη σάρωσης του μεταγραφώματος, Μελέτη σάρωσης του γονιδιώματος