Studies towards an enantioselective total synthesis of (+)-20-epi-ibophyllidine

dc.contributor.advisorΡασσιάς, Γεράσιμος
dc.contributor.authorΚαζιάλες, Άννα
dc.contributor.committeeHeretsch, Philipp
dc.contributor.committeeΠαπαιωάννου, Διονύσιος
dc.contributor.otherKaziales, Anna
dc.date.accessioned2017-08-22T07:05:23Z
dc.date.available2017-08-22T07:05:23Z
dc.date.copyright2017-05-15
dc.degreeΜεταπτυχιακή Εργασίαel
dc.description.abstractΤhe objective of this project is the study of the enantioselective total synthesis of (+)-20-epi-ibophyllidine, a natural product that belongs to the Ibophyllidine family and the Pandoline group of indole alkaloids. Ibophyllidine alkaloids share the conserved pentacyclic framework of the Aspidosperma-type indole alkaloids and vary in stereochemistry and substitution at C20. A distinct architectural variation from the common Aspidosperma skeleton that is found among Ibophyllidines, is the pyrrolidine D-ring instead of the more commonly encountered piperidine D-ring. The few reported strategies towards Ibophyllidine natural products synthesis, are in the majority biomimetic, non-enantioselective and demand inversion of stereochemistry at one or more stereocenters. The aim of this work is the study of the enantioselective total synthesis of (+)-20-epi-ibophyllidine, based on a novel key-sequence. The proposed sequence may provide the desired structural complexity with high regio and stereochemical control, having three out of four stereocenters readily installed. The enantioselective total synthesis of (+)-20-epi-ibophyllidine may be completed, utilizing well-established chemical transformations in 18 steps longest linear sequence, whereas the scope of this strategy can potentially be extended to address various indole alkaloids. During the course of this project and based on the retrosynthetic analysis outlined in Scheme 3, we attempted the synthesis of the suitable precursor of the aforementioned key-sequence. The synthesis begins with the terpene myrcene and consists of cheletropic addition of sulfur dioxide to myrcene, selective oxidative cleavage of the olefinic bond, suitable asymmetric α-substitution of the desired carbonyl compound and one carbon chain extension. Finally, N-heterocyclization with a suitable dihalide and isomerization of the double bond of the resulting pyrroline may provide the desired synthetic intermediate. In fact, the proposed synthesis was successful up to the C-C bond formation step, that due to the high sensitivity towards basic reagents demands further research.el
dc.description.translatedabstractΣκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας είναι η μελέτη της εναντιοεκλεκτικής ολικής σύνθεσης της (+)-20-epi-ibophyllidine (Σχήμα 1). Η (+)-20-epi-ibophyllidine είναι ένα φυσικό προϊόν που ανήκει στη μικρή οικογένεια των Ibophyllidines και την τάξη των Pandoline αλκαλοειδών ινδολίου. Τα αλκαλοειδή της οικογένειας των Ibophyllidines παρουσιάζουν το διατηρημένο πεντακυκλικό πλαίσιο, το οποίο παρουσιάζουν και τα συναφή αλκαλοειδή του τύπου Αspidosperma, και διαφέρουν στην στερεοχημεία και την υποκατάσταση στον C20. Xαρακτηριστικό αρχιτεκτονικό τους γνώρισμα, είναι ο D-δακτύλιος πυρρολιδίνης, εν αντιθέσει με τον συχνά απαντώμενο πιπεριδινικό δακτύλιο των αλκαλοειδών του τύπου Aspidosperma. Οι υπάρχουσες συνθετικές προσεγγίσεις των Ιbophyllidines, ολιγάριθμες σε σχέση με αυτές των συναφών ομόλογων τους, είναι ως επί το πλείστον βιομιμητικές, μη εναντιοεκλεκτικές και απαιτούν την αναστροφή της στερεοχημείας σε κάποιο από τα οπτικά ενεργά κέντρα. Σκοπός της παρούσας εργασίας, είναι η μελέτη μιας εναντιοεκλεκτικής ολικής σύνθεσης της (+)-20-epi-ibophyllidine, βασισμένη σε μια νεα ακολουθια-κλειδι. Μεσω της προτεινόμενης ακολουθίας, μπορεί να συντεθεί ο τρικυκλικός συντηγμένος πυρήνας του σκελετού των Ibophyllidines και να καθοριστούν απευθείας τα τρία απο τα τέσσερα οπτικά ενεργά κέντρα. Επιπλέον, η τοποεκλεκτικότητα και το στερεοχημικό αποτέλεσμα των βημάτων αυτών αναμένονται ιδιαίτερα ακριβή. Η εναντιοεκλεκτική ολική σύνθεση μπορει στη συνέχεια να ολοκληρωθεί χρησιμοποιώντας γνωστές χημικές μετατροπές σε 18 βήματα (μακρύτερη γραμμική ακολουθία), ενώ η στρατηγική αυτή μπορεί να γενικευθεί προς την εναντιοεκλεκτικη σύνθεση και άλλων συναφών αλκαλοειδών. Κατά τη διάρκεια της παρούσας εργασίας επιδιώχθηκε η σύνθεση της κατάλληλης πρόδρομης ένωσης για την εν λόγω ακολουθία-κλειδί. Η σύνθεση της πρόδρομης ένωσης ξεκινά απο το τερπένιο μυρκένιο και περιλαμβάνει την χηλιτροπική προσθήκη διοξειδίου του θείου, εκλεκτική οξειδωτική σχάση του ολεφινικού δεσμού, κατάλληλη ασύμμετρη α-υποκατάσταση της επιθυμητής αλδεύδης και επιμήκυνση της ανθρακικής αλυσίδας κατά ένα άτομο άνθρακα. Τελος, η Ν-ετεροκυκλοποίηση με το κατάλληλο διαλογονίδιο και η ισομερείωση του διπλού δεσμού της προκύπτουσας πυρρολίνης μπορούν να οδηγήσουν στο επιθυμητό συνθετικό ενδιάμεσο. Στην πράξη, η προτεινόμενη σύνθεση ήταν επιτυχής, έως το στάδιο σχηματισμού του δεσμού άνθρακα-άνθρακα, το οποίο λόγω της ευαισθησίας των ενώσεων σε βασικά αντιδραστήρια απαιτεί ακόμα διεξοδική μελέτη.el
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10889/10482
dc.language.isoenel
dc.rights0el
dc.rights.uriAn error occurred getting the license - uri.*
dc.subjectNatural productsel
dc.subjectIndole alkaloidsel
dc.subject.alternativeΦυσικά προϊόνταel
dc.subject.alternativeΑλκαλοειδή ινδολίουel
dc.subject.ddc581.63el
dc.titleStudies towards an enantioselective total synthesis of (+)-20-epi-ibophyllidineel
dc.title.alternativeΜελέτη μια εναντιοεκλεκτικής ολικής σύνθεσης της (+)-20-επι-ιμποφυλλιδίνηςel
dc.typeThesisel

Files

Original bundle
Now showing 1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
Name:
akthesis.ffinal.pdf
Size:
2.85 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Description:
master's thesis
License bundle
Now showing 1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
Name:
license.txt
Size:
5.05 KB
Format:
Item-specific license agreed upon to submission
Description: