Χρήση υπολογιστικώ εργαλείων για το σχεδιασμό ανταγωνιστών του υποδοχέα Ρ2Χ7 κατά της ενεργοποίησης του φλεγμονοσώματος (inflammasome)
Loading...
Date
Authors
Παπακώστας, Αλέξιος
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Στην παρούσα Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία μελετήθηκε ο πουρινεργικός υποδοχέας Ρ2Χ7, ο οποίος ενεργοποιείται παρουσία ΑΤΡ και μετατρέπεται σε έναν μη επιλεκτικό ιονοτροπικό δίαυλο κατιόντων. Τα τελευταία χρόνια, ο Ρ2Χ7 αποτελεί έναν σημαντικό θεραπευτικό στόχο για φλεγμονώδεις ασθένειες. Παρατεταμένη ενεργοποίηση του Ρ2Χ7 υποδοχέα επάγει τον σχηματισμό φλεγμονοσωμάτων και κυρίως του NLRP3, ενός πρωτεϊνικού συμπλέγματος, το οποίο συμβάλλει στην παθογένεια χρόνιων και σπάνιων φλεγμονωδών ασθενειών. Στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, επιχειρήθηκε η ανακάλυψη πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων (hit compounds) εν δυνάμει ανταγωνιστών του P2X7 μέσα από τη χρήση εργαλείων υπολογιστικής χημείας και συγκεκριμένα εικονικής σάρωσης εμπορικά διαθέσιμων αλλά και εργαστηριακών βιβλιοθηκών ενώσεων βασισμένης σε φαρμακοφόρα μοντέλα και σε μελέτες μοριακής πρόσδεσης. Για τις τελευταίες, δημιουργήθηκε στα πλαίσια της παρούσας εργασίας το μοντέλο του υποδοχέα ως τριμοριακό σύμπλοκο με τη βοήθεια προσομοιώσεων Μοριακής Δυναμικής. Η μελέτη ανέδειξε 10 ενώσεις με δομικά χαρακτηριστικά φθορο υποκατεστημένων αρωματικών δακτυλίων. Οι ενώσεις αυτές φαίνεται να προσδένουν στον υποδοχέα στην πρώτη αλλοστερική θέση πρόσδεσης με αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αμινοξέων Phe88, Asn92, Phe95, Phe108, Tyr295 και Tyr298.
Description
Keywords
Ρ2Χ7 υποδοχέας, Φλεγμονόσωμα, Φαρμακοφόρα μοντέλα