Effect of serglycin suppression on proteostasis mechanisms in multiple myeloma cells

Ζαφειρακόπουλος, Δημήτριος-Ηλίας

Effect of serglycin suppression on proteostasis mechanisms in multiple myeloma cells

datacite.contributor.RelatedPerson	Καραμάνος, Νίκος
datacite.contributor.RelatedPerson	Λαμπροπούλου, Βασιλική
datacite.contributor.Supervisor	Θεοχάρης, Αχιλλέας
dc.contributor.author	Ζαφειρακόπουλος, Δημήτριος-Ηλίας
dc.contributor.other	Zafeirakopoulos, Dimitrios-Ilias
dc.date.accessioned	2026-06-19T05:31:11Z
dc.date.available	2026-06-19T05:31:11Z
dc.date.issued	2026-06-12
dc.degree	masterThesis
dc.description.abstract	In malignancies, such as multiple myeloma (MM), aberrant expression of proteoglycans (PGs) and other extracellular matrix (ECM) macromolecules is observed, thus promoting ECM remodeling. The ECM serves as a three-dimensional network critical for tissue structure and cellular function. Serglycin (SRGN), the only known intracellular PG, was initially characterized for its role in the maturation of secretory granules and the regulation of cargo bioavailability in the ECM. Recent data have identified SRGN as a multifunctional regulator of oncogenic signaling and tumor cell phenotype. Previous studies from our laboratory demonstrated a correlation between increased SRGN expression and enhanced tumor aggressiveness across several malignancies. In MM, SRGN influences cell survival and disease progression by interacting with components of the bone marrow microenvironment, thereby constituting a potential biomarker and therapeutic target. Elevated levels of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) lumen are a common feature of malignant cells, a phenomenon known as ER stress. To cope with ER stress, the unfolded protein response (UPR) is activated, which is mediated by PERK, IRE1α, and ATF6, aiming to restore proteostasis through adaptive responses, such as protein folding and synthesis regulation. However, if these mechanisms fail and the stress is prolonged, the UPR shifts towards a terminal state that triggers apoptosis. In parallel with the UPR, the ubiquitin-proteasome system (UPS), responsible for removing misfolded or damaged proteins, is also activated. Together, they support cancer cell survival, proliferation, and therapy resistance. Targeting UPS or UPR components can disrupt proteostasis in tumors, offering promising therapeutic strategies. The aim of the present work is to investigate the role of SRGN and UPR status in MM cell lines U266 and H929, both of which express high levels of SRGN and UPR markers. We observed that H929 maintain elevated levels of active UPR compared to U266 cells and exhibit rapid proliferation capacity. Both MM cell lines utilized UPR as a survival mechanism, as shown by the loss of viability induced by inhibiting each UPR branch. SRGN expression was silenced using siRNA, and the effects on key components of the UPR and UPS were assessed. SRGN silencing caused distinct changes in the expression and activation of key UPR and UPS components, indicating a role for SRGN in MM cell proteostasis through selective regulation of the UPR and UPS pathways. Nevertheless, SRGN silencing resulted in disrupted pro-survival UPR activity and induction of apoptosis, pinpointing its tumorigenic aspect in MM malignancy.
dc.description.translatedabstract	Σε κακοήθειες, όπως το πολλαπλό μυέλωμα (MM), παρατηρείται ανώμαλη έκφραση πρωτεογλυκανών (PGs) και άλλων μακρομορίων του εξωκυττάριου χώρου (ECM), προάγοντας έτσι την αναδιαμόρφωσή του. Ο ECM χρησιμεύει ως ένα τρισδιάστατο δίκτυο κρίσιμο για τη δομή των ιστών και την κυτταρική λειτουργία. Η σεργλυκίνη (SRGN), η μόνη γνωστή ενδοκυττάρια PG, χαρακτηρίστηκε αρχικά για τον ρόλο της στην ωρίμανση των εκκριτικών κοκκίων και στη ρύθμιση της βιοδιαθεσιμότητας του φορτίου στο ECM. Πρόσφατα δεδομένα έχουν αναγνωρίσει την SRGN ως έναν πολυλειτουργικό ρυθμιστή της ογκογενετικής σηματοδότησης και του φαινοτύπου των καρκινικών κυττάρων. Προηγούμενες μελέτες από το εργαστήριό μας έδειξαν μια συσχέτιση μεταξύ της αυξημένης έκφρασης της SRGN και της αυξημένης επιθετικότητας του όγκου σε διάφορες κακοήθειες. Στο MM, η SRGN επηρεάζει την επιβίωση των κυττάρων και την εξέλιξη της νόσου αλληλεπιδρώντας με συστατικά του μικροπεριβάλλοντος του μυελού των οστών, αποτελώντας έτσι έναν πιθανό βιοδείκτη και θεραπευτικό στόχο. Τα αυξημένα επίπεδα αναδιπλωμένων πρωτεϊνών στον αυλό του ενδοπλασματικού δικτύου (ER) είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό των κακοήθων κυττάρων, ένα φαινόμενο γνωστό ως στρες του ER. Για την αντιμετώπιση του στρες του ER, ενεργοποιείται η απόκριση μη αναδιπλωμένης πρωτεΐνης (UPR), η οποία προκαλείται από τα PERK, IRE1α και ATF6, με στόχο την αποκατάσταση της πρωτεόστασης μέσω προσαρμοστικών αποκρίσεων, όπως η ρύθμιση της αναδίπλωσης και της σύνθεσης πρωτεϊνών. Ωστόσο, εάν αυτοί οι μηχανισμοί αποτύχουν και το στρες παραταθεί, το UPR μετατοπίζεται προς μια τελική κατάσταση που πυροδοτεί την απόπτωση. Παράλληλα με το UPR, ενεργοποιείται επίσης το σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος (UPS), υπεύθυνο για την απομάκρυνση λανθασμένα διπλωμένων ή κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Μαζί, υποστηρίζουν την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και την αντοχή στη θεραπεία. Η στόχευση συστατικών UPS ή UPR μπορεί να διαταράξει την πρωτεόσταση στους όγκους, προσφέροντας πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές στρατηγικές. Στόχος της παρούσας εργασίας είναι η διερεύνηση του ρόλου της SRGN και του UPR στις κυτταρικές σειρές MM U266 και H929, οι οποίες και οι δύο εκφράζουν υψηλά επίπεδα δεικτών SRGN και UPR. Παρατηρήσαμε ότι τα H929 διατηρούν αυξημένα επίπεδα ενεργού UPR σε σύγκριση με τα κύτταρα U266 και εμφανίζουν ικανότητα ταχέος πολλαπλασιασμού. Και οι δύο κυτταρικές σειρές MM χρησιμοποίησαν το UPR ως μηχανισμό επιβίωσης, όπως φαίνεται από την απώλεια βιωσιμότητας που προκαλείται από την αναστολή κάθε κλάδου του UPR. Πραγματοποιήθηκε καταστολή της έκφρασης της SRGN χρησιμοποιώντας siRNA και αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις σε βασικά συστατικά του UPR και του UPS. Η καταστολή της SRGN προκάλεσε διακριτές αλλαγές στην έκφραση και την ενεργοποίηση βασικών συστατικών του UPR και του UPS, υποδεικνύοντας έναν ρόλο της SRGN στην πρωτεόσταση των κυττάρων MM μέσω επιλεκτικής ρύθμισης των μονοπατιών UPR και UPS. Παρ' όλα αυτά, η καταστολή της SRGN είχε ως αποτέλεσμα τη διαταραχή της δραστηριότητας προ-επιβίωσης του UPR και την πρόκληση απόπτωσης, εντοπίζοντας την ογκογενετική του επίδραση στην κακοήθεια του MM.
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10889/31996
dc.language.iso	en
dc.rights	Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Greece	en
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/
dc.subject	Multiple myeloma
dc.subject	Extracellular matrix
dc.subject	Serglycin
dc.subject	Unfolded protein response
dc.subject	Ubiquitin-proteasome system
dc.subject	Apoptosis
dc.subject.alternative	Πολλαπλό μυέλωμα
dc.subject.alternative	Εξωκυττάριος χώρος
dc.subject.alternative	Σεργλυκίνη
dc.subject.alternative	Απόκριση μη αναδιπλωμένης πρωτεΐνης
dc.subject.alternative	Σύστημα ουβικιτίνης-πρωτεασώματος
dc.subject.alternative	Απόπτωση
dc.title	Effect of serglycin suppression on proteostasis mechanisms in multiple myeloma cells
dc.title.alternative	Επίδραση της καταστολής της σεργλυκίνης στους μηχανισμούς πρωτεόστασης σε κύτταρα πολλαπλού μυελώματος

Files

Original bundle

Now showing 1 - 1 of 1

Name:: Effect of serglycin suppression on proteostasis mechanisms in multiple myeloma cells.pdf
Size:: 2.56 MB
Format:: Adobe Portable Document Format

Download

License bundle

Now showing 1 - 1 of 1

Name:: license.txt
Size:: 5.02 KB
Format:: Item-specific license agreed upon to submission
Description:

Download

Collections

Τμήμα Χημείας (ΜΔΕ)