Μελέτη της επίδρασης των κυκλοδεξτρινών στην διαλυτότητα της λαμοτριγίνης
Loading...
Date
2023-08-29
Authors
Βαλάκη, Κωνσταντίνα-Φανουρία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η Lamotrigine είναι αντιεπιληπτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας και για την καθυστέρηση ή την πρόληψη της επανεμφάνισης καταθλιπτικών επεισοδίων σε διπολική διαταραχή. Το κύριο μειονέκτημα στη θεραπευτική εφαρμογή και στην αποτελεσματικότητα της Lamotrigine στις φαρμακοτεχνικές μορφές που χορηγούνται από το στόμα, είναι η πολύ μικρή διαλυτότητά της σε υδατικά διαλύματα. Είναι ασθενής βάση και η διαλυτότητα της μειώνεται με την αύξηση του pH της υδατικής φάσης. Η Lamotrigine ταξινομείται ως φάρμακο κατηγορίας ΙΙ στο Βιοφαρμακευτικό Σύστημα Ταξινόμησης, λόγω της χαμηλής διαλυτότητάς της και της σχετικά υψηλής διαπερατότητάς της. Μια τεχνική που προτείνεται για την αύξηση της διαλυτότητας της Lamotrigine, είναι η συμπλοκοποίηση της με κυκλοδεξτρίνες.
Οι κυκλοδεξτρίνες είναι κυκλικοί ολιγοσακχαρίτες αποτελούμενοι από μόρια α-D-γλυκοπυρανόζης (6, 7 και 8 μόρια για τις α-, β- και γ- κυκλοδεξτρίνες αντίστοιχα). Οι κυκλοδεξτρίνες μοιάζουν περισσότερο με κόλουρο κώνο με εσωτερική κοιλότητα που έχει ένα στενότερο και ένα ευρύτερο άνοιγμα εξαιτίας στερεοχημικών περιορισμών. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την δημιουργία μιας υδρόφιλης εξωτερικής επιφάνειας λόγω της παρουσίας μεγάλου αριθμού υδροξυλομάδων και η οποία είναι υπεύθυνη για την μεγάλη διαλυτότητα των κυκλοδεξτρινών στα υδατικά διαλύματα και μιας υδρόφοβης εσωτερικής κοιλότητας. Στην εσωτερική κοιλότητα μπορούν να εισέλθουν, μερικά ή ολικά, υδρόφοβα μόρια τα οποία αλληλεπιδρούν με τα μόρια της κυκλοδεξτρίνης μέσω ασθενών διαμοριακών αλληλεπιδράσεων και σχηματίζουν σύμπλοκα έγκλεισης. Ο σχηματισμός συμπλόκων έγκλεισης βιοδραστικών ενώσεων με κυκλοδεξτρίνες έχει σημαντική συνεισφορά στην μορφοποίηση των βιοδραστικών ενώσεων σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές, αφού αυξάνει την διαλυτότητα δυσδιάλυτων στο νερό βιοδραστικών ενώσεων, βελτιώνει την βιοδιαθεσιμότητά τους, αυξάνει την σταθερότητά τους, βελτιώνει τις οργανοληπτικές ιδιότητες των και μειώνει σημαντικά τυχόν παρενέργειές των.
Στην παρούσα εργασία μελετήθηκε η επίδραση της φύσης και της συγκέντρωσης των κυκλοδεξτρινών, β-CD, Me-β-CD, HP-β-CD, HP-γ-CD και γ-CD, στην διαλυτότητα της Lamotrigine. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες διαλυτότητας της Lamotrigine σε υδατικά διαλύματα με pH = 10, παρουσία διαφορετικών συγκεντρώσεων των β-CD, Me-β-CD, HP-β-CD, HP-γ-CD και γ-CD σε θερμοκρασία 25°C.
Επίσης, προσδιορίσθηκε η μέθοδος παρασκευής συμπλόκων ενώσεων της Lamotrigine με τις παραπάνω κυκλοδεξτρίνες χρησιμοποιώντας κατάλληλες τεχνικές χαρακτηρισμού των παρασκευαζομένων στερεών. Παρασκευάσθηκαν στερεά μίγματα της Lamotrigine με τις κυκλοδεξτρίνες (β-CD, Me-β-CD, HP-β-CD) χρησιμοποιώντας διαφορετικές τεχνικές (απλή ανάμιξη με ξηρή λειοτρίβηση, υγρή λειοτρίβηση με τον σχηματισμό πάστας, συγκαταβύθιση, λυοφιλοποίηση). Για την μελέτη των στερεών μιγμάτων και τον προσδιορισμό του σχηματισμού συμπλόκων έγκλεισης μεταξύ της Lamotrigine και των υπό μελέτη κυκλοδεξτρινών χρησιμοποιήθηκαν οι τεχνικές της Περίθλασης Ακτίνων-Χ, της Υπέρυθρης Φασματοσκοπίας, της Ηλεκτρονικής Μικροσκοπίας Σάρωσης και της Διαφορικής Θερμιδομετρίας Σάρωσης.
Από την μελέτη των ισοθέρμων διαλυτότητας διαπιστώθηκε ότι: α) η διαλυτότητα της Lamotrigine αυξάνει με την συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης για όλες τις κυκλοδεξτρίνες που μελετήθηκαν και β) οι ισόθερμοι διαλυτότητας είναι της μορφής AL στην οποία όλα τα σχηματιζόμενα σύμπλοκα είναι ευδιάλυτα και έχουν στοιχειομετρία ίση με 1:1. Η Me-β-CD παρουσίασε την μεγαλύτερη συμπλεκτική ικανότητα σε σύγκριση με τις άλλες κυκλοδεξτρίνες. Με βάση την συμπλεκτική ικανότητά τους, οι κυκλοδεξτρίνες μπορούν να ταξινομηθούν με την ακόλουθη σειρά:
Me-β-CD > β-CD, HP-β-CD > HP-γ-CD > γ-CD
Από την κλίση των ισοθέρμων διαλυτότητας προσδιορίσθηκαν οι σταθερές σχηματισμού των συμπλόκων έγκλεισης της Lamotrigine με τις υπό μελέτη κυκλοδεξτρίνες. Η διαφοροποίηση της συμπλεκτικής ικανότητας των β-CD, Me-β-CD, HP-β-CD, HP-γ-CD και γ-CD μπορεί να αποδοθεί α) στο διαφορετικό μέγεθος της υδρόφοβης κοιλότητας τους και β) στην διαφορετική υδροφοβικότητα των ομάδων των τροποποιημένων κυκλοδεξτρινών.
Η μέθοδος της συγκαταβύθισης από κοινό διαλύτη (μεθανόλη) έδωσε σύμπλοκο έγκλεισης σε στοιχειομετρική αναλογία 1:1 μόνο για τις κυκλοδεξτρίνες Me-β-CD και HP-β-CD. Η μέθοδος της συγκαταβύθισης δεν χρησιμοποιήθηκε για τις φυσικές κυκλοδεξτρίνες λόγω της αμελητέας διαλυτότητας τους στις αλκοόλες. Αντίθετα, με την μέθοδο της λυοφιλοποίησης παρασκευάσθηκαν σύμπλοκα έγκλεισης για τις κυκλοδεξτρίνες Me-β-CD, β-CD και HP-β-CD με στοιχειομετρία 1:1 αλλά με χαμηλή απόδοση.
Description
Keywords
Κυκλοδεξτρίνες, Λαμοτριγίνη, Σύμπλοκα, Διαλυτότητα