Επίδραση σιμβαστατίνης παρουσία ορμονών στην έκφραση μεμβρανικών υποδοχέων σε κύτταρα τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού
Loading...
Date
2025-10-08
Authors
Καρτάλη, Μαρία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο συχνός καρκίνος στις γυναίκες παγκοσμίως. Μοριακά διακρίνεται σε πέντε υπότυπους, με τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού (TNBC) να αποτελεί το 15-20% των περιπτώσεων, καθώς σχετίζεται με μια πιο επιθετική κλινική πορεία, χειρότερη πρόγνωση και υψηλότερα ποσοστά μετάστασης και υποτροπής σε σύγκριση με άλλους υποτύπους καρκίνου του μαστού. Η απουσία έκφρασης υποδοχέων οιστρογόνων (ER), υποδοχέων προγεστερόνης (PR) και υποδοχέα ανθρώπινου
επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2), περιορίζει τις διαθέσιμες στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις, γεγονός που υπογραμμίζει την ανάγκη για ανάπτυξη νέων, πιο αποτελεσματικών θεραπειών για την αντιμετώπισή του.
Οι στατίνες, οι οποίες αποτελούν εκτεταμένα χρησιμοποιούμενα υπολιπιδαιμικά φάρμακα για την πρόληψη καρδιαγγειακών νοσημάτων, έχουν προσελκύσει σημαντικό ερευνητικό ενδιαφέρον. Οι στατίνες αναστέλλουν την HMG-CoA αναγωγάση,
μειώνοντας όχι μόνο τα επίπεδα χοληστερόλης αλλά και τα ενδιάμεσα ισοπρενοειδή, τα οποία είναι απαραίτητα για την πρενυλίωση πρωτεϊνών όπως οι μικρές GTPάσες της οικογένειας Rho, που ρυθμίζουν κρίσιμες κυτταρικές διεργασίες όπως ο
πολλαπλασιασμός, η εισβολή και η μετανάστευση.
Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η επίδραση της σιμβαστατίνης στις λειτουργικές ιδιότητες κυττάρων τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού υψηλής μεταστατικότητας, MDA-MB-231 (ERα-/ERβ+) και Hs578T (ERα-/ERβ-) και επίσης στην έκφραση ορισμένων κυτταρικών συστατικών που αφορούν υποδοχείς, δείκτες βλαστικότητας και/ή μεταναστευτικής ικανότητας. Τα αποτελέσματα συσχετίστηκαν με βάσεις δεδομένων ασθενών που αφορούν στην έκφραση αυτών των συστατικών, αλλά και στην επίδραση που έχουν στην επιβίωση των ασθενών. Η χορήγηση της σιμβαστατίνης ανέδειξε παρόμοια κυτταροστατική δράση και στις δύο κυτταρικές σειρές, MDA-MB 231 και Hs578T, με τιμές IC₅₀ 1,25 μΜ και 1,04 μΜ αντίστοιχα. Η προγεστερόνη δεν επηρέασε σημαντικά την επιβίωση των κυττάρων, ενώ η οιστραδιόλη άσκησε ήπια θετική δράση η οποία εξουδετερώθηκε από τη σιμβαστατίνη.
Η μετανάστευση και των δύο κυτταρικών σειρών μειώθηκε σε υψηλές συγκεντρώσεις σιμβαστατίνης, υποδεικνύοντας αναστολή της επιθετικότητας. Παρά το ότι οι στεροειδείς ορμόνες ενίσχυσαν τη μεταναστευτική ικανότητα, η σιμβαστατίνη, ακόμη και σε χαμηλές συγκεντρώσεις, ανέστειλε αυτήν τη δράση. Σε επίπεδο γονιδιακής έκφρασης, η σιμβαστατίνη συσχετίστηκε με μείωση δεικτών που σχετίζονται με επιθετικότητα και μετάσταση, όπως οι HMMR, SNAI1 και η MT1-MMP, εύρημα που συμφωνεί με την αντικαρκινική της δράση.
Η διαφοροποιημένη απόκριση μεταξύ των δύο κυτταρικών σειρών ενδέχεται να οφείλεται στην παρουσία του υποδοχέα ERβ στα MDA-MB-231. Υπό συνθήκες καλλιέργειας με 17β-οιστραδιόλη, ο ERβ μπορεί να ενισχύει την οιστρογονo-εξαρτώμενη σηματοδότηση και να μετριάζει την ανασταλτική δράση της σιμβαστατίνης. Συνολικά, τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η ενδεχόμενη εφαρμογή της σιμβαστατίνης σε χημειοθεραπευτικά σχήματα θα πρέπει να καθορίζεται όχι μόνο από τα μοριακά χαρακτηριστικά του όγκου αλλά και από το ορμονικό προφίλ των ασθενών.
Description
Keywords
Καρκίνος του μαστού, Σιμβαστατίνη, Στεροειδείς ορμόνες, Οιστραδιόλη, Προγεστερόνη, Κυτταρικοί υποδοχείς