Διερεύνηση γονιδιωματικών αλλαγών του ABCB1 και του ρόλου τους στο σύνδρομο PRE (Posterior reversible encephalopathy syndrome/ PRES) μετά από χορήγηση κυκλοσπορίνης σε Έλληνες ασθενείς
Loading...
Date
Authors
Μπιτσάκος, Αναστάσιος
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Το Σύνδρομο PRE είναι απειλητικό για τη ζωή και πολλάκις, μοιραίο. Επί το πλείστον, εμφανίζεται μετά από μεταμοσχεύσεις οργάνων και μυελού των οστών, υπό τη χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης και ειδικότερα, κυκλοσπορίνης. Πρόσφατα δεδομένα συσχέτισαν την αυξημένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση κυκλοσπορίνης σε μεταμοσχευθέντες ασθενείς (ήπατος, νεφρού ή πνεύμονα) με τον απλότυπο AGCGT (c.61A>G, c.1199G>A, c.1236C>T, c.2677G>T, c.3435T>C) στο γονίδιο ABCB1 (κωδικοποιεί την P-γλυκοπρωτεΐνη).
Στην παρούσα εργασία, υποθέτουμε ότι ο απλότυπος AGCGT στο ABCB1 επηρεάζει την ενδοκυττάρια συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης και συνεπώς, την εκδήλωση του Συνδρόμου Pre. Εστιάζουμε, λοιπόν, σε μεταμοσχευθέντες μυελού των οστών, που εκδήλωσαν το Σύνδρομο PRE/θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, μετά τη χορήγηση αναστολέων της καλσινευρίνης. Διερευνούμε τον απλότυπο AGCGT και συνεπώς, τις γονιδιωματικές αλλαγές c.61A>G (rs9282564), c.1199G>A (rs2229109), c.1236C>T (rs1128503), c.2677G>T (rs2032582) και c.3435T>C (rs1045642) στο σύνολο των ασθενών ως προς το ρόλο του προαναφερθέντος απλότυπου στο Σύνδρομο PRE.
Η στρατηγική μας συναποτελείται από τη γονοτύπηση των εν λόγω SNP και τη διερεύνηση της συσχέτισης του απλότυπου με το Σύνδρομο PRE/ θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, κατόπιν χορήγησης αναστολέων της καλσινευρίνης. Ομοίως, διερευνώνται in silico οι ρόλοι των εν λόγω SNP στην P-gp. Για τον σκοπό αυτό, πραγματοποιείται η τρισδιάστατη απεικόνιση της P-gp.
Συμπερασματικά, ο απλότυπος AGCGT συναντάται στη μεγάλη πλειοψηφία (63%) των μεταμοσχευθέντων (αλλογενής μεταμόσχευση) με Σύνδρομο PRE/ θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, παρουσία αναστολέων της καλσινευρίνης. Επιπρόσθετα, εκτός του rs9282564, του οποίου η ηλεκτρονιακή πυκνότητα δεν κατέστη δυνατή, το σύνολο των λοιπών αλλαγών εντοπίστηκαν στην ενδοκυττάρια περιοχή της πρωτεΐνης. Ειδικότερα, οι αλλαγές p.S400N, p.G412 και p.Ι1145I βρίσκονται σε κοντινές αποστάσεις ως προς τις θέσεις πρόσδεσης του ATP. Μεταξύ αυτών, η p.S400N δύναται να έχει άμεση αλληλεπίδραση με το ATP, γεγονός που καταδεικνύει πως η εν λόγω παρερμηνευτική αλλαγή μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τη δράση της πρωτεϊνης.
Description
Keywords
Σύνδρομο pre, Κυκλοσπορίνη, Μεταμόσχευση μυελού, Έλληνες ασθενείς