Επίδραση πολυμερικών υλικών που προσομοιάζουν με Heparin/Heparan sulfate σε καρκινικά μοντέλα μαστού
Loading...
Date
Authors
Τσίχλη, Αναστασία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η Θειϊκή Ηπαράνη (HS) και η Ηπαρίνη (Hep) είναι γραμμικοί, αρνητικά φορτισμένοι ετεροπολυσακχαρίτες, οι οποίοι ανήκουν στην οικογένεια των γλυκοζαμινογλυκανών (GAGs) και εμφανίζουν μεγάλο αριθμό σημαντικών βιολογικών και φαρμακολογικών δραστηριοτήτων. Οι πολυσακχαρίτες αυτοί χαρακτηρίζονται από υψηλή ετερογένεια, καθώς μπορούν να υποστούν μεγάλο αριθμό μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων ανά δισακχαριτική μονάδα στο ενδοπλασματικό δίκτυο των κυττάρων. Μέσω της ικανότητάς τους να δεσμεύουν και να ρυθμίζουν την πρόσδεση διαφόρων μορίων στους κυτταρικούς υποδοχείς τους μπορούν να ρυθμίζουν την ενεργοποίηση ποικίλων σηματοδοτικών μονοπατιών, τα οποία καθορίζουν πολυάριθμες κυτταρικές λειτουργίες. Η πυκνότητα και η κατανομή των αρνητικών φορτίων στις αλυσίδες αυτές, και κυρίως των θειϊκών ομάδων, καθορίζει τις εξειδικευμένες δράσεις τους.
Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής εργασίας ήταν η σύνθεση πολυμερικών υλικών με δομές που προσομοιάζουν τις HS/Hep (πολυμερή τύπου HS) με κύριο κριτήριο το ποσοστό θείωσής τους και, στη συνέχεια, η αξιολόγηση των βιολογικών δράσεων των παραγόμενων πολυμερών σε κυτταρικά μοντέλα καρκίνου του μαστού. Με μεθοδολογίες πολυμερισμού μέσω ελευθέρων ριζών επιτεύχθηκε η σύνθεση υδατοδιαλυτών πολυμερών τύπου HS παρόμοιων μοριακών μεγεθών (~40.000- 60.000) τα οποία διέφεραν ως προς το ποσοστό θείωσής τους (υπερθειωμένα: SO3-/COO-: 2.5/1, υποθειωμένα: SO3-/COO-: 1/2.5). Για τη σύνθεση ουδέτερων πολυμερών, τα μονομερή που περιείχαν τις SO3- (SSNa) αντικαταστάθηκαν από ουδέτερο μονομερές (DMAM). Προκειμένου να εκτιμηθούν οι βιολογικές ιδιότητες των παραγόμενων πολυμερών, χρησιμοποιήθηκαν καρκινικά κύτταρα μαστού MCF-7 (χαμηλής επιθετικότητας, ERα+/ERβ-) και MDA-MB-231 (υψηλής μεταστατικότητας, ERα-/ERβ+). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι υπερθειωμένες δομές επηρεάζουν πολύ σημαντικά και με διαφορετικό τρόπο τον φαινότυπο και τις λειτουργικές ιδιότητες των δύο κυτταρικών τύπων, σε αντίθεση με τα υποθειωμένα και ουδέτερα πολυμερή. Στα MCF-7 κύτταρα, παρατηρήθηκε αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και μείωση της κυτταρικής μετανάστευσης με ταυτόχρονη αναδιοργάνωση του κυτταροσκελετού και δημιουργία συμπαγών cell clusters. Αντίθετα, στα MDA-MB-231 κύτταρα, παρατηρήθηκε αυξημένη κυτταρική απόπτωση στις αντίστοιχες συγκεντρώσεις του υπερθειωμένου πολυμερούς (>10 μg/ml), αλλά όχι με τα υποθειωμένα ή ουδέτερα πολυμερή, υποδεικνύοντας ότι η παρουσία SO3- μεταβάλλεισημαντικά τις βιολογικές ιδιότητες των HS-like πολυμερών.
Συνεπώς, η σύνθεση HS/Hep μιμητικών μορίων, όπως τα παραπάνω πολυμερή, και η εισαγωγή τους σε βιοϋλικά ή νανοσωματίδια θα μπορούσε να αποτελέσει μία ενδιαφέρουσα προσέγγιση για την ανάπτυξη κατάλληλων θεραπευτικών μέσων για την αντιμετώπιση ασθενειών (όπως ο καρκίνος του μαστού) στις οποίες μακρομόρια που φέρουν HS/Hep έχουν αναδειχθεί ως κρίσιμοι δείκτες για την ανάπτυξη της νόσου.
Description
Keywords
Θειϊκή ηπαράνη/ηπαρίνη, Πολυσουλφονιωμένα πολυμερή, Εξωκυττάριος χώρος, Καρκίνος του μαστού, Οιστρογονοϋποδοχείς