Νέα αμινο στεροειδή με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι της ακετυλοχολινεστεράσης

Thumbnail Image
Date
Authors
Κοσμά, Αιμιλία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η νόσος Alzheimer είναι μια νευροεκφυλιστική νόσος και αποτελεί την πιο κοινή αιτία της άνοιας. Εξελίσσεται προοδευτικά, καταστρέφοντας τη μνήμη και άλλες σημαντικές νοητικές λειτουργίες του εγκεφάλου. Τα κυριότερα κλινικά συμπτώματα της νόσου είναι η διαταραχή της μνήμης και άλλων νοητικών λειτουργιών που αναπτύσσονται αργότερα, όπως διαταραχή προσοχής, συγκέντρωσης και προσανατολισμού στον τόπο και τον χρόνο, καθώς και συμπεριφορικά και ψυχολογικά συμπτώματα, αντικατοπτρίζοντας το βαθμό βλάβης των νευρώνων σε διάφορα μέρη του εγκεφάλου. Η ακριβής αιτία της νόσου Alzheimer δεν είναι ακόμα γνωστή, ωστόσο υπάρχουν πολλές υποθέσεις, όπως έλλειψη χολινεργικών νευρώνων, συσσωμάτωση β-αμυλοειδούς, υπερφωσφορυλίωση της tau πρωτεΐνης, οξειδωτικό στρες, διαταραχές στην ομοιόσταση ενδοκυτταρικών επιπέδων ασβεστίου. Αν και δεν υπάρχει ριζική θεραπεία, έχουν εγκριθεί θεραπευτικοί παράγοντες, οι οποίοι επιτρέπουν στα άτομα να παραμείνουν λειτουργικοί για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, βοηθώντας στην επιβράδυνση της νόσου. Η πλέον αποτελεσματική συμπτωματική θεραπεία έχει επιτευχθεί με φαρμακολογικούς παράγοντες, που αυξάνουν τη χολινεργική νευρομεταβίβαση, τους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE). Εγκεκριμένα φάρμακα αποτελούν η δονεπεζίλη, η γκαλανταμίνη, η ριβαστιγμίνη αναστολείς της AChE για θεραπεία ήπιας έως μέτριας AD και η μεμαντίνη αναστολές των NMDA υποδοχέων για θεραπεία μέτριας έως σοβαρής AD. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα ερευνητική εργασία επικεντρώθηκε στο σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων αμινο-στεροειδών με πιθανή ανασταλτική δράση έναντι της ακετυλοχολινεστεράσης. Βιβλιογραφικά, έχουν συντεθεί παράγωγα στεροειδών τα οποία με κατάλληλες τροποποιήσεις έχουν δείξει ανασταλτική δράση έναντι της AChE. Έτσι λοιπόν, συντέθηκαν παράγωγα πρεγνενολόνης που φέρουν άζωτο στη θέση C20 του στεροειδικού σκελετού, δομικό χαρακτηριστικό απαραίτητο για την πρόσδεση της ένωσης στην κοιλότητα του ενζύμου. Εκτός από αυτό το δομικό χαρακτηριστικό, η μια ένωση έφερε βενζυλ-υποκατάσταση, προσομοιάζοντας το εγκεκριμένο φάρμακο δονεπεζίλη και η άλλη, λιγότερο ογκώδη υποκατάσταση. Στα πλαίσια υλοποίησης του παραπάνω στόχου, πραγματοποιήθηκε διερεύνηση αναγωγών, με στόχο την εκλεκτική σύνθεση της C20(S)- και C20(R)-αμινο-πρεγνενολόνης, η οποία δεν έχει πραγματοποιηθεί βιβλιογραφικά. Οι ενώσεις θα αξιοποιηθούν μελλοντικά σε υπολογιστικές μελέτες για να εξεταστεί η πρόσδεση τους στην κοιλότητα του ενζύμου και κατ’ επέκταση, η ανασταλτική τους δράση έναντι της AChE.
Description
Keywords
Ακετυλοχολινεστεράση, Νόσος Αλτσχάιμερ, Πρεγνενολόνη, Αμινο στεροειδή
Citation