Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών μεθόδων για την [sic] μελέτη της συσχέτισης της μοριακής δυναμικής με την [sic] λειτουργικότητα της ογκοπρωτεΐνης KRAS ως GTPασης στην ογκογόνο κυτταρική ανάπτυξη
Loading...
Date
2025-06-16
Authors
Οικονομίδη, Αικατερίνη
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Το ογκογονίδιο KRAS είναι μέλος της οικογένειας των γονιδίων RAS. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί παίζει ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την αγγειογένεση και την απόπτωση, συμμετέχοντας στο σηματοδοτικό μονοπάτι RAS/MAPK. Η K-Ras βρίσκεται σε ενεργή μορφή όταν είναι συνδεδεμένη με το νουκλεοτίδιο GTP και σε ανενεργή όταν το GTP υδρολύεται σε GDP. Σωματικές μεταλλάξεις στο K-Ras παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου, κυρίως του παχέος εντέρου, του παγκρέατος και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Στην τελευταία περίπτωση, η πρωτεΐνη παραμένει συνεχώς ενεργή, που σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται, να αναπτύσσονται και να μεταναστεύουν, ακόμα και παρά τη χρήση γνωστών φαρμάκων ανταγωνιστικών του EGFR.
Προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι μεταλλάξεις αυτές που οδηγούν σε καρκίνο, γίνεται προσπάθεια από την ερευνητική κοινότητα και τη φαρμακοβιομηχανία για την ανακάλυψη μικρών μορίων - φαρμάκων που θα λειτουργήσουν σαν αναστολείς, με στόχο την απενεργοποίηση μόνο των μεταλλαγμένων μορφών των πρωτεϊνών αυτών. Πρόσφατα βρέθηκε ότι η K-Ras ενεργοποιεί τα σηματοδοτικά μονοπάτια είτε ως μονομερές είτε ως διμερές ή πολυμερές (nanoclustering). Η δομική μελέτη του διμερισμού ή του πολυμερισμού της K-Ras μπορεί να συντελέσει στον σχεδιασμό φαρμάκων τα οποία θα στοχεύουν επιλεκτικά στην αναστολή του πολυμερισμού των μεταλλαγμένων K-Ras και της εξατομικευμένης θεραπείας διαφόρων ειδών καρκίνου, οι οποίοι οφείλονται στον εκάστοτε βαθμό πολυμερισμού των μεταλλαγμένων K-Ras πρωτεϊνών.
Ο κύριος στόχος αυτής της μεταπτυχιακής διπλωματικής εργασίας είναι η αναγνώριση αμινοξέων και δομικών περιοχών τους στην πρωτεΐνη K-Ras, κρίσιμων για την ενεργοποίησή της και κατ' επέκταση πιθανών νέων φαρμακευτικών στόχων. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκαν δύο προηγμένες υπολογιστικές τεχνικές λειτουργικής μελέτης πρωτεϊνών: προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής (Molecular Dynamics) και ανάλυση δικτύου πρωτεϊνικών δομών (Protein Contact Networks). Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε ομαδοποίηση των αποτελεσμάτων μέσω ανάλυσης των κυριότερων συνιστωσών (Principal Component Analysis, PCA) για τον χαρακτηρισμό περιοχών της K-Ras που υπόκεινται σημαντικές διαμορφωτικές μεταβολές αλλά και αλλαγές στη δυναμική συμπεριφορά της κύριας αλυσίδας μεταξύ ενεργοποιημένης και απενεργοποιημένης μορφής της όταν βρίσκεται σε διάφορες καταστάσεις ολιγομερισμού, όπως μονομερή, διμερή ή τριμερή. Τέλος, συγκρίθηκαν τα αποτελέσματα των υπολογιστικών αναλύσεων με δημόσια διαθέσιμες καταχωρήσεις από βάσεις δεδομένων που περιέχουν πληροφορίες σχετικά με μεταλλαγές του ογκογονιδίου KRAS σε ασθενείς διαφόρων τύπων καρκίνου.
Description
Keywords
Πρωτεΐνη K-Ras, Μοριακή δυναμική, Ολιγομερισμός, Δίκτυα πρωτεϊνικών δομών, Καρκινικές μεταλλάξεις