Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών μεθόδων για την [sic] μελέτη της συσχέτισης της μοριακής δυναμικής με την [sic] λειτουργικότητα της ογκοπρωτεΐνης KRAS ως GTPασης στην ογκογόνο κυτταρική ανάπτυξη
| datacite.contributor.RelatedPerson | Βλάμης, Αλέξιος | |
| datacite.contributor.RelatedPerson | Τσέλιος, Θεόδωρος | |
| datacite.contributor.Supervisor | Χασάπης, Χρήστος | |
| dc.contributor.author | Οικονομίδη, Αικατερίνη | |
| dc.contributor.other | Oikonomidi, Aikaterini | |
| dc.date.accessioned | 2025-06-19T08:18:30Z | |
| dc.date.available | 2025-06-19T08:18:30Z | |
| dc.date.issued | 2025-06-16 | |
| dc.degree | masterThesis | |
| dc.description.abstract | Το ογκογονίδιο KRAS είναι μέλος της οικογένειας των γονιδίων RAS. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί παίζει ρόλο στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, την αγγειογένεση και την απόπτωση, συμμετέχοντας στο σηματοδοτικό μονοπάτι RAS/MAPK. Η K-Ras βρίσκεται σε ενεργή μορφή όταν είναι συνδεδεμένη με το νουκλεοτίδιο GTP και σε ανενεργή όταν το GTP υδρολύεται σε GDP. Σωματικές μεταλλάξεις στο K-Ras παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου, κυρίως του παχέος εντέρου, του παγκρέατος και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Στην τελευταία περίπτωση, η πρωτεΐνη παραμένει συνεχώς ενεργή, που σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται, να αναπτύσσονται και να μεταναστεύουν, ακόμα και παρά τη χρήση γνωστών φαρμάκων ανταγωνιστικών του EGFR. Προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι μεταλλάξεις αυτές που οδηγούν σε καρκίνο, γίνεται προσπάθεια από την ερευνητική κοινότητα και τη φαρμακοβιομηχανία για την ανακάλυψη μικρών μορίων - φαρμάκων που θα λειτουργήσουν σαν αναστολείς, με στόχο την απενεργοποίηση μόνο των μεταλλαγμένων μορφών των πρωτεϊνών αυτών. Πρόσφατα βρέθηκε ότι η K-Ras ενεργοποιεί τα σηματοδοτικά μονοπάτια είτε ως μονομερές είτε ως διμερές ή πολυμερές (nanoclustering). Η δομική μελέτη του διμερισμού ή του πολυμερισμού της K-Ras μπορεί να συντελέσει στον σχεδιασμό φαρμάκων τα οποία θα στοχεύουν επιλεκτικά στην αναστολή του πολυμερισμού των μεταλλαγμένων K-Ras και της εξατομικευμένης θεραπείας διαφόρων ειδών καρκίνου, οι οποίοι οφείλονται στον εκάστοτε βαθμό πολυμερισμού των μεταλλαγμένων K-Ras πρωτεϊνών. Ο κύριος στόχος αυτής της μεταπτυχιακής διπλωματικής εργασίας είναι η αναγνώριση αμινοξέων και δομικών περιοχών τους στην πρωτεΐνη K-Ras, κρίσιμων για την ενεργοποίησή της και κατ' επέκταση πιθανών νέων φαρμακευτικών στόχων. Για το σκοπό αυτό, χρησιμοποιήθηκαν δύο προηγμένες υπολογιστικές τεχνικές λειτουργικής μελέτης πρωτεϊνών: προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής (Molecular Dynamics) και ανάλυση δικτύου πρωτεϊνικών δομών (Protein Contact Networks). Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε ομαδοποίηση των αποτελεσμάτων μέσω ανάλυσης των κυριότερων συνιστωσών (Principal Component Analysis, PCA) για τον χαρακτηρισμό περιοχών της K-Ras που υπόκεινται σημαντικές διαμορφωτικές μεταβολές αλλά και αλλαγές στη δυναμική συμπεριφορά της κύριας αλυσίδας μεταξύ ενεργοποιημένης και απενεργοποιημένης μορφής της όταν βρίσκεται σε διάφορες καταστάσεις ολιγομερισμού, όπως μονομερή, διμερή ή τριμερή. Τέλος, συγκρίθηκαν τα αποτελέσματα των υπολογιστικών αναλύσεων με δημόσια διαθέσιμες καταχωρήσεις από βάσεις δεδομένων που περιέχουν πληροφορίες σχετικά με μεταλλαγές του ογκογονιδίου KRAS σε ασθενείς διαφόρων τύπων καρκίνου. | |
| dc.description.translatedabstract | The KRAS oncogene, a member of the RAS gene family, encodes a protein involved in critical cellular processes such as proliferation, differentiation, angiogenesis, and apoptosis, operating within the RAS/MAPK signaling pathway. K-Ras is active when bound to GTP and becomes inactive upon the hydrolysis of GTP to GDP. Somatic mutations in K-Ras are recognized as major drivers in the pathogenesis and progression of various cancers, including colorectal, pancreatic, and non-small cell lung cancer. In the latter, the continuous activation of K-Ras leads to uncontrolled cell proliferation, growth, and migration, even in the presence of EGFR antagonist therapies. To address these oncogenic mutations, research efforts have focused on developing small molecule inhibitors that specifically target the mutated forms of K-Ras proteins. Recent findings have demonstrated that K-Ras can activate signaling pathways either as a monomer, dimer, or higher-order oligomer (nanoclustering). Structural insights into K-Ras dimerization and polymerization have provided a basis for drug design strategies aimed at selectively inhibiting the polymerization of mutant K-Ras, which could offer avenues for personalized cancer therapy. This study aimed to identify critical amino acids and structural regions in the K-Ras protein that are essential for its activation, thereby revealing potential new pharmacological targets. Two advanced computational approaches were employed: Molecular Dynamics (MD) simulations and Protein Contact Network (PCN) analysis. The results were subjected to clustering via Principal Component Analysis (PCA) to characterize regions of K-Ras undergoing significant conformational and dynamic changes in its main chain between the active and inactive states, across different oligomerization states (monomers, dimers, trimers). These computational findings were compared with publicly available data on K-Ras mutations from cancer patient databases, providing a comprehensive understanding of the structural and dynamic alterations associated with oncogenic variants of K-Ras. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10889/29684 | |
| dc.language.iso | el | |
| dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Greece | en |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/gr/ | |
| dc.subject | Πρωτεΐνη K-Ras | |
| dc.subject | Μοριακή δυναμική | |
| dc.subject | Ολιγομερισμός | |
| dc.subject | Δίκτυα πρωτεϊνικών δομών | |
| dc.subject | Καρκινικές μεταλλάξεις | |
| dc.subject.alternative | K-Ras protein | |
| dc.subject.alternative | Molecular dynamics | |
| dc.subject.alternative | Protein contact networks | |
| dc.subject.alternative | Oligomerization | |
| dc.subject.alternative | Cancer mutations | |
| dc.title | Χρήση σύγχρονων υπολογιστικών μεθόδων για την [sic] μελέτη της συσχέτισης της μοριακής δυναμικής με την [sic] λειτουργικότητα της ογκοπρωτεΐνης KRAS ως GTPασης στην ογκογόνο κυτταρική ανάπτυξη | |
| dc.title.alternative | Utilization of advanced computational approaches to elucidate the correlation between molecular dynamics and the GTPase activity of KRAS oncoprotein in oncogenic cell proliferation |
Files
Original bundle
1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
- Name:
- ΟΙΚΟΝΟΜΙΔΗ ΑΙΚΑΤΕΡΙΝΗ_ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ.pdf
- Size:
- 9.4 MB
- Format:
- Adobe Portable Document Format
License bundle
1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
- Name:
- license.txt
- Size:
- 5.02 KB
- Format:
- Item-specific license agreed upon to submission
- Description: