Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης με τροποποιημένα παράγωγα του λιθοχολικού οξέος
Loading...
Date
Authors
Μακρή, Αθανασία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Το φυσικό προϊόν αρτεμισινίνη είναι μία σεσκιτερπενική λακτόνη και φέρει έναν χαρακτηριστικό 1,2,4 τριοξανικό δακτύλιο. Η αρτεμισινίνη και τα ημισυνθετικά παράγωγά της αποτελούν σήμερα φάρμακα εκλογής για τη θεραπεία της ελονοσίας. Παράλληλα, οι αρτεμισινίνες έχουν εμφανίσει αντικαρκινικές ιδιότητες και κυτταροτοξική δράση έναντι διάφορων καρκινικών κυτταρικών σειρών. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια η εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών της ελονοσίας έναντι των υπαρχόντων ανθελονοσιακών φαρμάκων, οδήγησε τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.) να προτείνει τη χρήση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων, όπως των συνδυαστικών θεραπειών με βάση την αρτεμισινίνη (Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs). Παράλληλα έχουν σχεδιαστεί υβριδικές ενώσεις αρτεμισινίνης με άλλα βιοδραστικά μόρια στην προσπάθεια ανακάλυψης νέων αποτελεσματικότερων και ασφαλέστερων θεραπευτικών παραγόντων, τόσο έναντι της ελονοσίας όσο και διάφορων καρκινικών τύπων. Στην κατεύθυνση αυτή, η παρούσα εργασία έχει ως αντικείμενο τον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων υβριδικών μορίων αρτεμισινίνης με παράγωγα του λιθοχολικού οξέος προκειμένου να μελετηθούν ως υποψήφιοι αντικαρκινικοί παράγοντες. Τα χολικά παράγωγα έχουν αξιοποιηθεί εκτενώς στον σχεδιασμό υβριδικών βιοδραστικών μορίων λόγω του αμφιφιλικού χαρακτήρα τους και του ρόλου τους στην εντεροηπατική κυκλοφορία. Στα πλαίσια αυτής της μελέτης συντέθηκαν εννέα νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης-λιθοχολικών παραγώγων. Η σύνθεση των νέων υβριδίων περιελάμβανε τον μετασχηματισμό της αρτεμισινίνης και του λιθοχολικού οξέος στα αντίστοιχα κατάλληλα πρόδρομα μόρια και τη σύζευξη αυτών μέσω εστερικού ή αμιδικού δεσμού.
Επιλεγμένες ενώσεις μελετήθηκαν για την in vitro αντιλευχαιμική δράση τους έναντι των κυτταρικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR5000, ενώ η βιολογική αποτίμηση της δράσης των υπόλοιπων υβριδικών ενώσεων βρίσκεται σε εξέλιξη. Τα περισσότερα υβριδικά μόρια παρουσίασαν υψηλότερη κυτταροτοξική δράση σε σύγκριση με την αρτεμισινίνη (1), και την αρτεμισινινική αλκοόλη (6) έναντι των λευχαιμικών κυτταρικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR5000. Το υβρίδιο NM-F04 παρουσίασε την ισχυρότερη αντιλευχαιμική δράση έναντι και των δύο κυτταρικών σειρών, και η βιολογική του δραστικότητα θα διερευνηθεί σε περαιτέρω μελέτες.
Description
Keywords
Αρτεμισινίνη, Λιθοχολικό οξύ, Υβριδικά μόρια, Αντικαρκινική δράση, Λευχαιμία