Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης με τροποποιημένα παράγωγα του λιθοχολικού οξέος
| dc.contributor.advisor | Φουστέρης, Εμμανουήλ | |
| dc.contributor.author | Μακρή, Αθανασία | |
| dc.contributor.committee | Φουστέρης, Εμμανουήλ | |
| dc.contributor.committee | Νικολαρόπουλος, Σωτήριος | |
| dc.contributor.committee | Λάμαρη, Φωτεινή | |
| dc.contributor.other | Makri, Athanasia | |
| dc.date.accessioned | 2022-02-11T08:29:19Z | |
| dc.date.available | 2022-02-11T08:29:19Z | |
| dc.date.copyright | 2020-02-11 | |
| dc.degree | Μεταπτυχιακή Εργασία | el |
| dc.description.abstract | Το φυσικό προϊόν αρτεμισινίνη είναι μία σεσκιτερπενική λακτόνη και φέρει έναν χαρακτηριστικό 1,2,4 τριοξανικό δακτύλιο. Η αρτεμισινίνη και τα ημισυνθετικά παράγωγά της αποτελούν σήμερα φάρμακα εκλογής για τη θεραπεία της ελονοσίας. Παράλληλα, οι αρτεμισινίνες έχουν εμφανίσει αντικαρκινικές ιδιότητες και κυτταροτοξική δράση έναντι διάφορων καρκινικών κυτταρικών σειρών. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια η εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών της ελονοσίας έναντι των υπαρχόντων ανθελονοσιακών φαρμάκων, οδήγησε τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (Π.Ο.Υ.) να προτείνει τη χρήση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων, όπως των συνδυαστικών θεραπειών με βάση την αρτεμισινίνη (Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs). Παράλληλα έχουν σχεδιαστεί υβριδικές ενώσεις αρτεμισινίνης με άλλα βιοδραστικά μόρια στην προσπάθεια ανακάλυψης νέων αποτελεσματικότερων και ασφαλέστερων θεραπευτικών παραγόντων, τόσο έναντι της ελονοσίας όσο και διάφορων καρκινικών τύπων. Στην κατεύθυνση αυτή, η παρούσα εργασία έχει ως αντικείμενο τον σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων υβριδικών μορίων αρτεμισινίνης με παράγωγα του λιθοχολικού οξέος προκειμένου να μελετηθούν ως υποψήφιοι αντικαρκινικοί παράγοντες. Τα χολικά παράγωγα έχουν αξιοποιηθεί εκτενώς στον σχεδιασμό υβριδικών βιοδραστικών μορίων λόγω του αμφιφιλικού χαρακτήρα τους και του ρόλου τους στην εντεροηπατική κυκλοφορία. Στα πλαίσια αυτής της μελέτης συντέθηκαν εννέα νέα υβριδικά μόρια αρτεμισινίνης-λιθοχολικών παραγώγων. Η σύνθεση των νέων υβριδίων περιελάμβανε τον μετασχηματισμό της αρτεμισινίνης και του λιθοχολικού οξέος στα αντίστοιχα κατάλληλα πρόδρομα μόρια και τη σύζευξη αυτών μέσω εστερικού ή αμιδικού δεσμού. Επιλεγμένες ενώσεις μελετήθηκαν για την in vitro αντιλευχαιμική δράση τους έναντι των κυτταρικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR5000, ενώ η βιολογική αποτίμηση της δράσης των υπόλοιπων υβριδικών ενώσεων βρίσκεται σε εξέλιξη. Τα περισσότερα υβριδικά μόρια παρουσίασαν υψηλότερη κυτταροτοξική δράση σε σύγκριση με την αρτεμισινίνη (1), και την αρτεμισινινική αλκοόλη (6) έναντι των λευχαιμικών κυτταρικών σειρών CCRF-CEM και CEM/ADR5000. Το υβρίδιο NM-F04 παρουσίασε την ισχυρότερη αντιλευχαιμική δράση έναντι και των δύο κυτταρικών σειρών, και η βιολογική του δραστικότητα θα διερευνηθεί σε περαιτέρω μελέτες. | el |
| dc.description.translatedabstract | The natural product artemisinin is a sesquiterpene lactone with a 1,2,4-trioxane ring. Artemisinin and its semisynthetic derivatives are now the drug of choice for the treatment of malaria. Also, artemisinins have shown anti-cancer properties and cytotoxic activity against various cancer cell lines. However, the emergence of resistant malaria strains over existing antimalaria drugs has led the World Health Organization (WHO) to recommend the use of new therapeutic approaches, such as artemisinin-based combination therapies (ACTs). Furthermore, artemisinin hybrid molecules which combine artemisinin derivatives with other bioactive compounds have been designed in an effort to discover new, more effective and safer therapeutic agents against both malaria and various cancers. The present work is focused on the design and synthesis of new artemisinin-derived hybrid molecules which incorporate modified lithocholic acid derivatives and their study as potential anticancer agents. Bile acid derivatives have been extensively utilized in the design of hybrid bioactive molecules due to their amphiphilic nature and their role in enterohepatic circulation. Nine new artemisinin-lithocholic acid hybrids were synthesized via ester or amide conjugation of appropriate artemisinin and lithocholic acid precursors. Selected compounds were studied for their in vitro antileukemic activity against CCRF-CEM and CEM/ADR5000 cell lines, while biological evaluation of the remaining hybrid compounds is in progress. Most hybrid molecules showed higher cytotoxic activity compared to artemisinin (1), and artemisinin-derived alcohol (6) over the CCRF-CEM and CEM/ADR5000 leukemia cell lines. Hydrid compound NM-F04 exhibited the strongest antileukemic activity against both cell lines, and its biological activity will be investigated in further studies. | el |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10889/15779 | |
| dc.language.iso | gr | el |
| dc.rights | 12 | el |
| dc.subject | Αρτεμισινίνη | el |
| dc.subject | Λιθοχολικό οξύ | el |
| dc.subject | Υβριδικά μόρια | el |
| dc.subject | Αντικαρκινική δράση | el |
| dc.subject | Λευχαιμία | el |
| dc.subject.alternative | Artemisinin | el |
| dc.subject.alternative | Lithocholic acid | el |
| dc.subject.alternative | Hybrid molecules | el |
| dc.subject.alternative | Anticancer activity | el |
| dc.subject.alternative | Leukemia | el |
| dc.title | Σχεδιασμός και σύνθεση νέων υβριδικών ενώσεων αρτεμισινίνης με τροποποιημένα παράγωγα του λιθοχολικού οξέος | el |
| dc.title.alternative | Design and synthesis of new artemisinin hybrid compounds with modified lithocholic acid derivatives | el |
| dc.type | Thesis | el |