Μελέτη σχέσης δομής-δραστικότητας καινοτόμων πυριμιδινικών παραγώγων για την ανάδειξη μορίων-οδηγών κατά του Δάγκειου ιού
Loading...
Date
2025-07-17
Authors
Γιαννιώτη, Δέσποινα
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Ο Δάγκειος ιός αποτελεί απειλή για την παγκόσμια υγεία καθώς εκτιμάται ότι 2,5 δισεκατομμύρια άνθρωποι σε περισσότερες από 100 χώρες τροπικών και υποτροπικών περιοχών βρίσκονται υπό τον κίνδυνο μόλυνσης. Ο ιός είναι μέλος της οικογένειας Flaviviridae του γένους Flavivirus και είναι συγγενικός με τους ιούς Ζίκα, Δυτικού Νείλου, κίτρινου πυρετού και Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας. Υπάρχουν 4 oρότυποι του ιού: DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 που μεταδίδονται κυρίως μέσω νύγματος από τα θηλυκά κουνούπια Aedes aegypti. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα και ασφαλή εμβόλια κατά του συγκεκριμένου ιού. Οι τρέχουσες ερευνητικές προσπάθειες εστιάζουν σε αναστολείς της πρωτεάσης NS2B-NS3 και της πολυμεράσης NS5, καθώς έχει αποδειχτεί ότι οι ενζυμικές τους δράσεις είναι απαραίτητες στην αναπαραγωγή του ιού. Η ερευνητική μας ομάδα, μετά από μελέτες σχέσης δομής-δραστικότητας (SAR), ανακάλυψε δραστικά παράγωγα αμιδοξιμών εδραζόμενα σε σκελετό καρβαζόλης και πιο συγκεκριμένα, το παράγωγο δι-αμιδοξίμης SP-471P (EC50 1.10 μM, CC50> 100 μM) που δρα ως προ-φάρμακο της δι-αμιδίνης SP-471 και αποτελεί έναν από τους δραστικότερους και ασφαλέστερους αλλοστερικούς αναστολείς της βιβλιογραφίας κατά του Δάγκειου ιού. Εν συνεχεία, διερευνήθηκε η απλοποίηση των καρβαζολών σε ινδόλια, από όπου προέκυψαν οι διαμορφωτικά πιο άκαμπτες ινδολαζεπινόνες και το παράγωγο SP-1769B, το οποίο είναι ασφαλές (CC50>100 μM) και αδιαμφισβήτητα έχει μία από τα τις καλύτερες αντι-ιϊκές δράσεις, έναντι όλων των DENVοροτύπων (DENV2/3 EC50 100 nM, DENV1/4 EC50 0.95-1.25 μM). Περαιτέρω απλοποίηση του μορίου αυτού, οδήγησε σε μια σειρά πυριμιδινών. Από αυτή τη σειρά, το μόριο SP-393D αναδείχθηκε το βέλτιστο από αυτή την προσπάθεια με EC50 = 0.11 μM, CC50> 100 μM για τον DENV-2 παρουσιάζοντας ακόμη πιο βελτιωμένη clogP = 3.19. Σκοπός της παρούσης διπλωματικής εργασίας ήταν σε πρώτη φάση η σύνθεση περαιτέρω βελτιωμένων πυριμιδινικών παραγώγων και σε δεύτερη φάση η εναλλακτική μεταπήδηση από το παράγωγο της ινδολαζεπινόνης, SP-1769B, σε σκελετό πουρίνης που οδήγησε επίσης σε καινοτόμα μόρια με σημαντική αντιική δράση κατά του Δάγκειου ιού.
Description
Keywords
Aμιδοξίμες, Αναστολείς πρωτεάσης NS2B-NS3, Δάγκειος ιός, Πουρίνες, Πυριμιδίνες, Σχέσεις δομής-δραστικότητας (SAR)