Μελέτη σχέσης δομής-δραστικότητας καινοτόμων πυριμιδινικών παραγώγων για την ανάδειξη μορίων-οδηγών κατά του Δάγκειου ιού
| datacite.contributor.RelatedPerson | Διονύσιος Παπαϊωάννου | |
| datacite.contributor.RelatedPerson | Βικτώρια Μαγκριώτη | |
| datacite.contributor.Supervisor | Γεράσιμος Ρασσιάς | |
| dc.contributor.author | Γιαννιώτη, Δέσποινα | |
| dc.contributor.other | Giannioti, Despoina | |
| dc.date.accessioned | 2025-07-28T05:56:46Z | |
| dc.date.available | 2025-07-28T05:56:46Z | |
| dc.date.issued | 2025-07-17 | |
| dc.degree | masterThesis | |
| dc.description.abstract | Ο Δάγκειος ιός αποτελεί απειλή για την παγκόσμια υγεία καθώς εκτιμάται ότι 2,5 δισεκατομμύρια άνθρωποι σε περισσότερες από 100 χώρες τροπικών και υποτροπικών περιοχών βρίσκονται υπό τον κίνδυνο μόλυνσης. Ο ιός είναι μέλος της οικογένειας Flaviviridae του γένους Flavivirus και είναι συγγενικός με τους ιούς Ζίκα, Δυτικού Νείλου, κίτρινου πυρετού και Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας. Υπάρχουν 4 oρότυποι του ιού: DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 που μεταδίδονται κυρίως μέσω νύγματος από τα θηλυκά κουνούπια Aedes aegypti. Ωστόσο, μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα και ασφαλή εμβόλια κατά του συγκεκριμένου ιού. Οι τρέχουσες ερευνητικές προσπάθειες εστιάζουν σε αναστολείς της πρωτεάσης NS2B-NS3 και της πολυμεράσης NS5, καθώς έχει αποδειχτεί ότι οι ενζυμικές τους δράσεις είναι απαραίτητες στην αναπαραγωγή του ιού. Η ερευνητική μας ομάδα, μετά από μελέτες σχέσης δομής-δραστικότητας (SAR), ανακάλυψε δραστικά παράγωγα αμιδοξιμών εδραζόμενα σε σκελετό καρβαζόλης και πιο συγκεκριμένα, το παράγωγο δι-αμιδοξίμης SP-471P (EC50 1.10 μM, CC50> 100 μM) που δρα ως προ-φάρμακο της δι-αμιδίνης SP-471 και αποτελεί έναν από τους δραστικότερους και ασφαλέστερους αλλοστερικούς αναστολείς της βιβλιογραφίας κατά του Δάγκειου ιού. Εν συνεχεία, διερευνήθηκε η απλοποίηση των καρβαζολών σε ινδόλια, από όπου προέκυψαν οι διαμορφωτικά πιο άκαμπτες ινδολαζεπινόνες και το παράγωγο SP-1769B, το οποίο είναι ασφαλές (CC50>100 μM) και αδιαμφισβήτητα έχει μία από τα τις καλύτερες αντι-ιϊκές δράσεις, έναντι όλων των DENVοροτύπων (DENV2/3 EC50 100 nM, DENV1/4 EC50 0.95-1.25 μM). Περαιτέρω απλοποίηση του μορίου αυτού, οδήγησε σε μια σειρά πυριμιδινών. Από αυτή τη σειρά, το μόριο SP-393D αναδείχθηκε το βέλτιστο από αυτή την προσπάθεια με EC50 = 0.11 μM, CC50> 100 μM για τον DENV-2 παρουσιάζοντας ακόμη πιο βελτιωμένη clogP = 3.19. Σκοπός της παρούσης διπλωματικής εργασίας ήταν σε πρώτη φάση η σύνθεση περαιτέρω βελτιωμένων πυριμιδινικών παραγώγων και σε δεύτερη φάση η εναλλακτική μεταπήδηση από το παράγωγο της ινδολαζεπινόνης, SP-1769B, σε σκελετό πουρίνης που οδήγησε επίσης σε καινοτόμα μόρια με σημαντική αντιική δράση κατά του Δάγκειου ιού. | |
| dc.description.translatedabstract | Dengue virus is a global health threat with an estimated 2.5 billion people in more than 100 tropical and subtropical countries at risk of infection. The virus is a member of the family Flaviviridae and genus Flavivirus and is related to the Zika, West Nile, yellow fever and Japanese encephalitis viruses. There are 4 serotypes of the virus: DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 which are mainly transmitted through nygma by female Aedes aegypti mosquitoes. However, to date there are no approved drugs or vaccines against this virus. Current research efforts focus on inhibitors of NS2B-NS3 protease and NS5 polymerase, as their enzymatic activities have been shown to be essential in viral replication. Our research group, after structure-activity relationship (SAR) studies, discovered active amidoxime derivatives attached to a carbazole skeleton and more specifically, the di-amidoxime derivative SP-471P (EC50 1.10 μM, CC50> 100 μM) which acts as a pro - di-amidine drug SP-471 and is one of the most active and safest allosteric inhibitors in the literature against Dengue virus. Subsequently, the simplification of carbazoles to indoles was investigated, from which the conformationally more rigid indolazepinones. Derivative SP-1769B, demonstrated safety (CC50>100 μM) and one of the best antiviral activities against all DENV serotypes (DENV2/3 EC50 100 nM, DENV1/4 EC50 0.95-1.25 µM) in the literature. Further simplification of this molecule led to a pyrimidine series from which the derivative SP-393D molecule emerged as the best from this effort with EC50 = 0.11 µM, CC50 > 100 µM for DENV-2 and with improved clogP=3.19. The aim of this research work concerned firstly the synthesis of pyrimidine derivatives with improved activity and secondly with the exploration of the scaffold hopping from indolazepinone SP-1769B to purine derivatives that also led to novel potent Dengue antiviral compounds. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10889/30209 | |
| dc.language.iso | el | |
| dc.rights | Attribution 4.0 International | en |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ | |
| dc.subject | Aμιδοξίμες | |
| dc.subject | Αναστολείς πρωτεάσης NS2B-NS3 | |
| dc.subject | Δάγκειος ιός | |
| dc.subject | Πουρίνες | |
| dc.subject | Πυριμιδίνες | |
| dc.subject | Σχέσεις δομής-δραστικότητας (SAR) | |
| dc.subject.alternative | Amidoximes | |
| dc.subject.alternative | Dengue virus | |
| dc.subject.alternative | Inhibitors NS2B-NS3 protease | |
| dc.subject.alternative | Purines | |
| dc.subject.alternative | Pyrimidines | |
| dc.subject.alternative | Structure-activity relationships (SAR) | |
| dc.title | Μελέτη σχέσης δομής-δραστικότητας καινοτόμων πυριμιδινικών παραγώγων για την ανάδειξη μορίων-οδηγών κατά του Δάγκειου ιού | |
| dc.title.alternative | Structure activity relationships of novel pyrimidine derivatives for exemplifying lead-compounds against the Dengue virus |