Νέα 3,4-διϋδροκινοξαλινονικά παράγωγα ως πιθανοί ενεργοποιητές της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης

Thumbnail Image
Date
Authors
Κίντος, Διονύσης-Παναγιώτης
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC) είναι μία ετεροδιμερής αιμοπρωτεΐνη που καταλύει τη μετατροπή του GTP σε cGMP κατόπιν δέσμευσης του ΝΟ στην ομάδα της αίμης. Το παραγόμενο cGMP εμπλέκεται σε κρίσιμες φυσικολογικές λειτουργίες κυρίως του καρδιαγγειακού συστήματος. Τυχόν απώλεια της αίμης και συνεπώς της δραστικότητας της sGC, όπως για παράδειγμα υπό συνθήκες οξειδωτικού στρες, οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία συνδέεται με την εκδήλωση καρδιαγγειακών παθήσεων. Για την αντιμετώπιση αυτών αναπτύχθηκαν τα τελευταία χρόνια ενώσεις που επάγουν τη δράση της sGC απουσία αίμης και ορίζονται ως sGC ενεργοποιητές. Οι ενώσεις αυτές δρουν μιμούμενες τις αλληλεπιδράσεις της αίμης με αμινοξέα της H-NOX δομικής περιοχής και κυρίως με τα κατάλοιπα που συγκροτούν το Y-S-R μοτίβο. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η παρούσα ερευνητική εργασία επικεντρώθηκε στον στοχευμένο σχεδιασμό και την σύνθεση νέων υποψήφιων ενεργοποιητών της sGC. Στα πλαίσια υλοποίησης του παραπάνω στόχου, ο μοριακός σχεδιασμός των νέων ενώσεων στηρίχθηκε σε αποτελέσματα υπολογιστικών μελετών μοριακής προσομοίωσης πρόσδεσης (molecular docking) τόσο του ενδογενή προσδέτη (αίμη) όσο και γνωστών sGC ενεργοποιητών (Cinaciguat, Ataciguat) σε ένα ομόλογο μοντέλο της Η-ΝΟΧ δομικής περιοχής της ανθρώπινης sGC. Με βάση τα αποτελέσματα των υπολογιστικών μελετών, σχεδιάσθηκαν νέοι υποψήφιοι ενεργοποιητές της sGC, μεταξύ των οποίων παράγωγα που έφεραν κατάλληλα υποκατεστημένο 3,4-διϋδροκινοξαλινονικό σκελετό. Τα παράγωγα αυτά υποβλήθηκαν σε νέες μελέτες docking από τις οποίες προέκυψε ότι η εισαγωγή ενός μη πολικού, ογκώδη υποκαταστάτη στην θέση-7 του 3,4-διϋδροκινοξαλινονικού σκελετού θα μπορούσε να συνεισφέρει στην ενίσχυση των αλληλεπιδράσεων τους με την H-NOX δομική περιοχή μιμούμενες την αίμη και στην ικανότητά τους να δράσουν ως sGC ενεργοποιητές. Ακολούθως διερευνήθηκε η σύνθεση επιλεγμένων 3,4-διϋδροκινοξαλινονικών αναλόγων που προέκυψαν κατά τον μοριακό σχεδιασμό. Η σύνθεση των νέων ένωσεων έγινε μέσω μίας συνθετικής πορείας που περιελάμβανε μεταξύ άλλων την εισαγωγή κατάλληλων υποκατάστατών στο αμιδικό άζωτο και στην αμινομάδα του 3,4-διϋδροκινοξαλινονικού δακτυλίου. Αναμένεται η αποτίμηση της βιολογικής δράσης των νέων 3,4-διϋδροκινοξαλινονικών παραγώγων έναντι της sGC.
Description
Keywords
Διαλυτή γουανυλική κυκλάση, Μονοξείδιο του αζώτου, Ενεργοποιητές της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης, 3,4-διϋδροκινοξαλινόνες
Citation