Μελέτες ρακεμίωσης επί της συμπύκνωσης σε στερεή φάση πεπτιδικών τμημάτων αλδεϋδών-αμινών
Loading...
Date
2026-08-26
Authors
Γρηγοροπούλου, Μαρία
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Η ανάπτυξη πεπτιδίων και πεπτιδομιμητικών με βελτιωμένες βιολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες αποτελεί σημαντικό πεδίο της σύγχρονης φαρμακευτικής χημείας. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η αντικατάσταση του φυσικού αμιδικού δεσμού [CO–NH] από τον ανηγμένο αμινομεθυλένο δεσμό Ψ[CH2–NH], καθώς η τροποποίηση αυτή προσδίδει αυξημένη μεταβολική σταθερότητα και ανθεκτικότητα έναντι πρωτεολυτικής αποικοδόμησης.
Στην παρούσα διπλωματική εργασία μελετήθηκε μια ολοκληρωμένη στρατηγική αναγωγικής αμίνωσης σε στερεή φάση/συμπύκνωσης πεπτιδικών τμημάτων σε στερεή φάση (Solid-Phase Fragment Condensation, SPFC) για την αντικατάσταση του αμιδικού δεσμού σε πεπτιδικές αλληλουχίες με τον αμινομεθυλένο δεσμό Ψ[CH2–NH]. Για τον σκοπό αυτό, παρασκευάστηκαν προστατευμένες με N-Fmoc C-τελικές πεπτιδικές α-αμινοαλδεΰδες, οι οποίες συμπυκνώθηκαν με το Ν-τελικό άκρο πεπτιδικών αλληλουχιών που είχαν συντεθεί σύμφωνα με τη μεθοδολογία Fmoc/tBu επί της 2-χλωροτριτυλοχλωριδίου ρητίνης (2-CLTR-Cl). Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε επιτυχώς η αναγωγή της παραγόμενης ιμίνης υπό ήπια όξινες συνθήκες.
Η επιμερίωση στον α-άνθρακα της α-αμινοαλδεΰδης που αντέδρασε διατηρήθηκε σε επίπεδα χαμηλότερα του 10%, συνήθως στο εύρος 1–7%. Η αποκοπή των πεπτιδίων από τη ρητίνη υπό ήπιες όξινες συνθήκες οδήγησε στην παραγωγή των τελικών πεπτιδίων, στα οποία οι φυσικοί αμιδικοί δεσμοί είχαν επιλεκτικά αντικατασταθεί από τους δεσμούς Ψ[CH2–NH]. Έτσι, προέκυψαν κατάλληλα προστατευμένα πεπτιδικά τμήματα που περιέχουν δεσμούς Ψ[CH2–NH] και είναι συμβατά με περαιτέρω τροποποίηση μέσω σύνθεσης σε στερεή φάση ή μέσω της συγκλίνουσας (τμηματικής) προσέγγισης.
Ο έλεγχος των συντεθειμένων πεπτιδικών τμημάτων πραγματοποιήθηκε με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Απόδοσης Αντίστροφης Φάσης (RP-HPLC), ενώ η ταυτοποίησή τους έγινε με φασματομετρία μάζας ιονισμού με ηλεκτροψεκασμό (ESI-MS).
Η μεθοδολογία αυτή αποτελεί ένα γενικό και ευέλικτο εργαλείο για την εκλεκτική τροποποίηση του πεπτιδικού σκελετού, για την ανάπτυξη πεπτιδίων και πεπτιδομιμητικών με βελτιωμένες ιδιότητες και εφαρμογές στον σχεδιασμό φαρμάκων.
Description
Keywords
Πεπτίδια-αλδεΰδες, Αναγωγική αμίνωση, Επιμερίωση, Πεπτιδική σύνθεση σε στερεή φάση (SPPS), 2-χλωροτριτυλοχλωρίδιο ρητίνη (2-CLTR-Cl)