Σχεδιασμός και σύνθεση πολυτροπικών μορίων με βάση την θετική αλλοστερική ρύθμιση του D1R και της αναστολής της HDAC6 για την αντιμετώπιση διαταραχών του κεντρικού νευρικού συστήματος
Loading...
Date
2025-12-05
Authors
Μπιτζέκου, Άντζελο
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι αντιμετωπίζονται ως ένα από τα πιο αινιγματικά και προβληματικά ζητήματα της σύγχρονης βιοϊατρικής. Έρευνες πάνω στις διαταραχές αυτές, μεταβαίνοντας από την φαινομενολογία στην μηχανιστική ανάλυση, καθιστούν ολοένα και πιο σαφές ότι οι κύριες βασικές διεργασίες που εμπλέκονται είναι πολυπαραγοντικής φύσης και προκαλούνται από γενετικούς, περιβαλλοντικούς και ενδογενείς παράγοντες. Οι νευροεκφυλιστικές νόσοι που μοιράζονται τέτοιους περίπλοκους παθογενετικούς μηχανισμούς είναι, μεταξύ άλλων, η νόσος του Alzheimer, η νόσος του Parkinson, η άνοια με ή χωρίς σωμάτια Lewy και η σχιζοφρένια. Λόγω της πολυπαραγοντικής παθοφυσιολογίας των νόσων αυτών, η παραδοσιακή φαρμακευτική προσέγγιση «ένα μόριο-ένας στόχος» κρίνεται ως αναποτελεσματική και στοχεύει μόνο στην ανακούφιση των εκάστοτε συμπτωμάτων. Για την αποτελεσματικότερη και πολύπλευρη στόχευση των διαταραχών του ΚΝΣ, το ενδιαφέρον έχει στραφεί σε Στοχοκατευθυνόμενους Προσδέτες Πολύτροπης Δράσης (Multi-Target DirectedLigands – MTDLs) που δρουν ταυτόχρονα σε παραπάνω από έναν φαρμακοπρόσφορους στόχους, οι οποίοι έχουν συσχετιστεί με την παθοφυσιολογία μιας νόσου. H παρούσα διπλωματική εργασία επικεντρώθηκε στην ανάπτυξη μίας βελτιωμένης σύνθεσης του LY3154885, ενός θετικού αλλοστερικού ρυθμιστή του D1R, και την προσαρμογή της στον σχεδιασμό και τη σύνθεση τριών πολυτροπικών υβριδικών παραγώγων του, ενσωματώνοντας πρόσθετες φαρμακοφόροι ομάδες που επάγουν συμπληρωματική δράση στην HDAC6 με σκοπό τη διερεύνηση πιθανής συνέργειας στην αντιμετώπιση παθήσεων του ΚΝΣ. Αναπτύχθηκαν δύο συνθετικές πορείες, μία συγκλίνουσα 11 βημάτων και μία γραμμική 12 βημάτων, με την δεύτερη να αποφέρει μεν μειωμένες αποδόσεις συγκριτικά με την πρώτη αλλά να έχει ευρύτερη εφαρμογή και ευελιξία στην παρασκευή των ζητούμενων παραγώγων.
Description
Keywords
Κεντρικό νευρικό σύστημα, Πολύτροποι στοχοκατευθυνόμενοι προσδέτες, Θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές, Αναστολείς, Οργανική σύνθεση